RU EN

Содержание журнала «Ангиология и сосудистая хирургия» за 2016 год. Том 22

Антидоты новых прямых оральных антикоагулянтов

Хорев Н.Г.1,2, Момот А.П.1,2, Конькова В.О.1

1) Алтайский государственный медицинский университет Минздрава РФ
2) Алтайский филиал, Гематологический научный центр Минздрава РФ, Барнаул, Россия

В последнее десятилетие несколько новых прямых оральных антикоагулянтов вышли на клиническую арену и были зарегистрированы для использования в РФ у больных с фибрилляцией предсердий, венозным тромбозом и тромбоэмболией легочной артерии. Это оральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан (ксарелто), апиксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). Их недостатком является отсутствие конкретных антидотов в случае чрезвычайной ситуации (травма, инфаркт, инсульт, требующий тромболизиса, срочная операция).

В обзоре проводятся сведения о существующих схемах лечения кровотечения на фоне приема этих коагулянтов. Анализу подвергнуты современные данные клинических испытаний по разработке лекарств (андексанет альфа, идаруцизумаб, арипазин), являющихся антидотами для ингибиторов фактора Ха и тромбина. Применение этих препаратов позволяет провести разворот коагуляции и минимизировать последствия кровотечения у больных, принимающих эти препараты, в экстренных ситуациях.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: андексанет альфа, идаруцизумаб, арипазин, ривароксабан (ксарелто), апиксабан, дабигатран.

Стр. 177-183



Антикоагулянты, риски кровотечений

Длительная антикоагулянтная терапия используется для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) и для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эффективность препаратов, применяемых для снижения рисков кардиальной эмболии или венозных тромбоэмболических осложнений, доказана. Однако длительное применение антикоагулянтов несет в себе риски развития кровотечений, в том числе фатальных. По данным регистров больных, госпитализируемых в терапевтические клиники США по экстренным показаниям из-за побочного действия лекарственных препаратов, 33% – это лица, принимающие варфарин и антиагреганты [1].

В последнее десятилетие несколько новых антикоагулянтов вышли на клиническую арену и зарегистрированы для использования в РФ. Это оральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). Прямые оральные ингибиторы FXa и FIIа лишены недостатков гепарина и антагонистов витамина К (АВК). Они вводятся перорально в фиксированной дозе. Регулярный мониторинг не является необходимым, взаимодействие с другими лекарственными средствами или продуктами питания гораздо меньше, чем у АВК, и они столь же эффективны, как и АВК. Исключением для их использования являются больные с механическими клапанами сердца [2]. Наиболее тяжелым осложнением использования прямых оральных ингибиторов FXa и тромбина является внутричерепное кровоизлияние. Однако риск этого тяжелого события на 50% ниже (табл. 1), чем для АВК [3, 4].

Таблица 1. Риск больших и малых клинически значимых кровотечений на фоне длительного лечения различными антикоагулянтами. Различия между исследованиями не сопоставимы из-за различного дизайна и популяции пациентов.

Группа Препарат Исследование Больных (n) Показания Доза Длитель-
ность (мес.)
Кровотечения
Б М
АВК Варфарин RE-COVER, RE-COVER II, EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, AMPLIFY, Hokusai-VTE 13481 ТГВ МНО 2-3 ≥3 1.8 (0.3) 8.0
Варфарин (Metaanalysis RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, and ENGAGE AF-TIMI 48) 29211 ФП МНО 2-3 ≥12 6.17 (1.45) 6,25
НМГ Tinzaparin LITE 100 ТГВ/ онкология 175 ед/кг 3 7,0
Dalteparin CLOT 336 ТГВ/ онкология 150 ед/кг 6 6,0
ПОА Ривароксабан Einstein-DVT 1731 ТГВ 20 мг ≥3 0,8 7,3
Ривароксабан Einstein-PE 2412 ТЭЛА 20 мг ≥3 1,1 9,5
Ривароксабан Einstein-DVT 598 ТГВ* 20 мг ≥6 0,7 5,4
Ривароксабан ROCKET AF 7111 ФП 20 мг 12 3.6 /год (0.5) 11,8/год
Апиксабан AMPLIFY 2691 ТГВ+ТЭЛА 5 мг 2 раза 6 0.6 (0.1) 3,8
Апиксабан AMPLIFY-EXT 840 ТГВ* 2,5 мг 2 раза 12 0,2 3,0
Апиксабан ARISTOTLE 9088 ФП 5 мг. 2 раза ≥12 2.13 / год (0.33) 4,07/год
Апиксабан AVERROES 2808 ФП 5 мг 2 раза ≥12 1.4 год (0.4) 3,1/год
Дабигатран RE-Cover I 1274 ТГВ 150 мг 2 раза 6 1,6 5,6
Дабигатран RE-Cover II 1279 ТГВ 150 мг 2 раза 6 1.2 (0.15) 5,6
Дабигатран RE-MEDY/RE-SONATE 1430/681 ТГВ* 150 мг 2 раза 6/6 0,9/0,3 5,6/5,3
Дабигатран RE-LY/RE-LY 6015/6076 ФП 150 мг 2 раза/
110 мг 2 раза
24/24 2.7% год (0.23)/3.1% год (0.3)

Примечание: Б – частота (%) больших кровотечений, в скобках () в том числе интракраниальных; М – частота (%) малых, клинически значимых кровотечений; АВК – антагонисты витамина К; НМГ – низкомолекулярный гепарин; ПОА – прямые оральные антикоагулянты; ТГВ – тромбоз глубоких вен (лечение и профилактика); ТГВ* – тромбоз глубоких вен (продленная профилактика); ТЭЛА – тромбоэмболия лёгочной артерии; ФП – фибрилляция предсердий.


Существующие схемы лечения кровотечений

Для АВК, которые ингибируют витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови ( II, VII, IX и Х), антидотом является витамин К (10-20 мг перорально или внутривенно). Однако терапевтическое действие этого препарата развивается через 12-24 часа после введения витамина К [5]. Данное время необходимо для восстановления удовлетворительного гемостаза. Быстрый разворот системы свертывания может быть достигнут путем инфузии карбоксилированных факторов свертывания, которые содержат концентрат протромбинового комплекса (prothrombin complex concentrates – PCC). Этот препарат используется, когда переливание плазмы неэффективно [6]. Переливание РСС следует сочетать с витамином К по причине короткого периода полураспада этих факторов свертывания по сравнению с периодом полураспада АВК [7].

В отличие от АВК, для прямых оральных антикоагулянтов доступных конкретных антидотов в настоящий момент нет. PCC и активированный PCC (Feiba) могут быть использованы в случае сильного кровотечения у больных, получающих анти-FIIа (дабигатран) и анти-FXa (ривароксабан) [8]. Кроме того, возможно применение рекомбинантного FVIIa (NovoSeven), который улучшает гемостаз за счет увеличения образования тромбина [9]. Однако информация об эффективности использования этих препаратов у больных, принимающих новые оральные антикоагулянты (НОА), ограничивается отдельными сообщениями [10, 11].

Диализ или гемофильтрация признаются лучшей стратегией, чтобы удалить дабигатран [12]. Но эти процедуры требуют времени. Их трудно выполнить в чрезвычайных ситуациях, особенно в условиях острого кровотечения. В отличие от дабигатрана, ингибиторы FXа (эдоксабан), концентрация которых в плазме достаточно высока, не могут быть эффективно удалены с помощью гемодиализа [13].

Алгоритм лечения кровотечений на фоне приема НОА изображен на рис. 1.


Алгоритм лечения кровотечений на фоне приема новых оральных антикоагулянтов

Рисунок 1. Алгоритм лечения кровотечений на фоне приема новых оральных антикоагулянтов.
PCC – концентрат протромбинового комплекса, aPCC – активированный концентрат протромбинового комплекса (Feiba), rFVIIa – рекомбинантный фактор VIIa (NovoSeven).


Подходы для разработки антидотов прямых оральных ингибиторов коагуляции

Антидотом для прямых ингибиторов FXa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан) является модифицированный, рекомбинантный активированный FX (rFXа) [14]. В отличие от FXa, этот рекомбинантный белок (Аndexanet alpha, PRT064445, Annexa TM-A, Portola Pharmaceuticals, Inc., San Francisco, CA, США) каталитически неактивен из-за отсутствия мембранносвязывающего домена γ-карбоксиглутаминовой кислоты (GLA домена). Главное, он сохраняет способность связывать прямые ингибиторы FXa, а также низкомолекулярный гепарин (НМГ) и фондапаринукс.

Для дабигатрана, который ингибирует тромбин, в разработке антидота существует два подхода. Первый основан на применении модифицированного тромбина [15]. Второй подход использует моноклональное антитело, которое связывается непосредственно с дабигатраном и ингибирует его действие. В настоящее время исследование действия этого моноклонального антитела находится в фазе 3 клинических испытаний (Idarucizumab; Boehringer Ingelheim, Германия).

Третий подход, общий для ксабанов и гатранов, использует маленькую молекулу (Аripazine; PER977; Perosphere Inc., Bedford, MA, США), которая является антагонистом НОК, кроме АВК и аргатробана [16].

Таким образом, стратегии разработок антидота для разворота коагуляции у больных, принимающих НОА, строится на использовании модифицированных белков коагуляционного каскада, моноклональных антител и малых синтетических молекул. Принципиальные схемы действия этих антидотов представлены на рис. 2.


Механизм действия антидотов при приеме прямых оральных ингибиторов коагуляции

Рисунок 2. Механизм действия антидотов при приеме прямых оральных ингибиторов коагуляции.
А – принципиальная схема действия прямых оральных ингибиторов коагуляции. Протромбиназный комплекс, состоящий из FXa и FIIа, катализирует превращение протромбина (II) в тромбин (IIа), приводит к генерации фибрина и агрегации тромбоцитов. Дабигатран непосредственно ингибирует тромбин. Ингибиторы Ха прекращают действие FXa.
Б – схема разворота коагуляции препаратом андексанет альфа (рекомбинантный белок) (антидот) при использовании оральных ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан). Андексанет альфа представляет собой модифицированный неактивный рекомбинантный FXa, который связывает циркулирующие ингибиторы FXa, позволяя натуральному FXa конвертировать протромбин в тромбин и восстанавливать каскад коагуляции.
В – схема разворота коагуляции препаратом идаруцизумаб (моноклональное антитело) (антидот) при использовании орального ингибитора фактора IIа (дабигатран). Идаруцизумаб (aDabi-Fab) является фрагментом гуманизированного антитела, которое связывает дабигатран, предотвращая его действие на тромбин.
Г – схема разворота коагуляции препаратом арипазин (маленькая молекула) (антидот) при использовании орального ингибитора фактора IIа (дабигатран) и оральных ингибиторов FXa (ривароксабан, апиксабан). Малые синтетические молекулы арипазина (ciraparantag) конкурентно связывают прямые оральные ингибиторы свертывания, восстанавливая активность заблокированных факторов свертывания.


В РФ зарегистрированы к использованию антикоагулянты различной формы и механизма действия. Их потенциальные антидоты приведены в таблице 2.

Таблица 2. Антикоагулянты (используемые и зарегистрированные в РФ)
и их потенциальные антидоты.

Группа Препарат Действие Период полу-
выведения (часы)
Клиренс Специфический прямой антагонист
Оральные Варфарин Ингибирование вит. К зависимых факторов свертывания 36-42 Печень, почки Вит. К1, PCC1
Ривароксабан Прямые ингибиторы фактора Xa 9-13 66% почки Андексанет альфа (PRT064445)2,3 арипазин (PER977)2
Апиксабан 8-15 25% почки
Дабигатран Прямой ингибитор тромбина 12-14 80% почки Идаруцизумаб2,3, модифицированный тромбин, арипазин (PER977)
Парэнтеральные НФГ Антитромбин зависимое ингибирование тромбина и фактора Xa 0,5-1 Фагоцитоз Протамин1,
арипазин (PER977)3
НМГ Антитромбин зависимое ингибирование фактора Xa в меньшей степени тромбина 3-6 Почки Большие молекулы – протамин1, малые – андексанет альфа (PRT064445)3, Арипазин (PER977)3
Фондапаринукс Антитромбин опосредованное ингибирование фактора Ха 17 Андексанет альфа (PRT064445)3, Арипазин (PER977)3
Бивалирудин Ингибитор тромбина 0,5 Нет

Примечание:
PCC – prothrombin complex concentrates (концентрат протромбинового комплекса);
1 – доступы для клинического использования;
2 – 2 фаза клинических испытаний;
3 – 3 фаза клинических испытаний.


Антидоты ингибитора фактора Ха

Антидотом ингибиторов фактора Ха является модифицированный rFXa (Андексанет альфа, PRT064445, AnnexaТМ-А). Он не обладает прокоагуляционной активностью, т.к. в молекуле аминокислота серин в положении 419 заменена на аланин. Однако такая модификация позволяет молекуле связывается с прямыми ингибиторами FXa и комплексом гепарин-антитромбин. Модифицированный rFXa конкурирует с активными молекулами FXa. Молекула андексанет альфа представлена без домена Gla, который позволяет связывание FX с фосфолипидами. Это предотвращает связывание модифицированного rFXa с фосфолипидами поверхности клеток и образование комплекса с тканевым фактором и FVIIa. Это не мешает активации эндогенного FX в FXa в комплексе с тканевым фактором и FVIIa, тем самым стимулируется коагуляция.

Модифицированный rFXa также связывает комплекс антитромбин-НМГ и фондапаринукс. Для НМГ андексанет альфа только частичное противоядие, которое блокирует их анти-FXa активность, но не влияет на FIIa. Ингибирование тромбина связано с более длинными цепями гепарина, которые не блокируются андексанет альфа, а ингибируются протамином.

Эксперименты на животных продемонстрировали эффективность андексанет альфа для инактивации прямых ингибиторов FXa и фондапаринукса и в меньшей степени ингибирования НМГ [14]. В первой фазе клинических испытаний препарата участвовали 32 добровольца. В результате 2 фазы клинических испытаний добровольцы получали апиксабан, ривароксабан, бетриксабан и эноксапарин в течение 6 дней, после чего вводилась доза андексанет альфа. Первые результаты продемонстрировали подавление активности апиксабана на 65-91% и ривароксабана на 53% [17, 18]. Болюсное введение 420 мг андексанет альфа с последующей инфузией со скоростью 4 мг/мин способствовало полному развороту коагуляции с прекращением ингибирования генерации тромбина [18].

В настоящее время приступили к 3 фазе клинических испытаний. Инициировано 2 исследования: тестирование ингибирования апиксабана дозой андексанет альфа 400 мг (NCT02207725) и ингибирование ривароксабана дозой андексанет альфа 800 мг (NCT02220725). Во второй части этих испытаний тестируется режим болюсного введения андексанет альфа 400 мг с последующей 2-часовой инфузией [19]. Процесс изучения клинического эффекта остановки кровотечения у больных, получающих ингибиторы FXa, начался в марте 2015 года (NCT02329327).

Имеющиеся в настоящее время данные показывают, что для ингибирования апиксабана, ривароксабана, фондапаринукса и эноксапарина необходимы различные дозы андексанет альфа [17]. Как и для всех структурно модифицированных белков, иммуногенность может стать проблемой. В настоящее время нет сведений о выработке антител на андексанет альфа. Однако необходимо учитывать уроки использования эритропоэтина [20] и тромбопоэтина [21], когда эти белки вызывали выработку антител, что приводило к аплазии эритроцитов и гипопролиферативной тромбоцитопении. Поэтому наихудшим сценарием при использовании андексанет альфа может стать выработка антител, которая приведет к аутоиммунному дефициту FXа.

Антидот ингибитора фактора IIa

Идаруцизумаб (Idarucizumab) – антидот прямого ингибитора FIIа – дабигатрана. Это рекомбинантное моноклональное антитело, связывающее Fab (fragment antigen binding) фрагментом дабигатран [22]. Fab-фрагмент этого антитела непосредственно соединяется с дабигатраном и обладает очень высоким сродством, которое в 350 раз выше, чем при связи с тромбином. Идаруцизумаб ингибирует дабигатран в течение нескольких минут в пробирке [23] и у животных [22]. На модели крупных животных (свиньи) в условиях тяжелого кровотечения идаруцизумаб эффективно ингибирует дабигатран, значительно уменьшая кровопотерю [24].

Исследования 1 фазы проводили на 110 волонтерах, которые получали возрастающие дозы антидота (от 20 мг до 8 г). Препарат хорошо переносился. Далее 35 добровольцев получали 220 мг дабигатрана дважды в течение четырех дней с последующим вливанием 1, 2, или 4 г идаруцизумаба в течение 5 мин. Тесты свертывания нормализованы сразу после инфузии антидота [25].

Следует отметить, что после введения идаруцизумаба происходит быстрое связывание внутрисосудистого дабигатрана, что создает градиент концентрации для внесосудистого дабигатрана, а это, в свою очередь, отражается на гематологических тестах. При дальнейшем наблюдении тесты нормализуются, а комплекс дабигатран-идаруцизумаб выводится почками [22].

Летом 2014 г. начато международное многоцентровое исследование третьей фазы по изучению клинической эффективности идаруцизумаба (NCT02104947). Препарат используется в дозе 5 г и испытывается на больных с угрожающим для жизни кровотечением или у больных, которым необходима экстренная операция. Цель исследования – набрать 250-300 пациентов. К марту 2015 г. в исследование было включено 100 больных.

Около 15% здоровых людей имеют естественные антитела, связывающиеся в месте нахождения Fab-фрагмента идаруцизумаба. Отсюда иммуногенность препарата может стать проблемой. Основываясь на опыте с другими терапевтическими препаратами, содержащими Fab-фрагменты, например абциксимаб (антитела против рецептора фибриногена и гликопротеина IIb/IIIa) [26, 27], установлено, что эти анти-Fab-антитела, как правило, имеют небольшую клиническую значимость. Остается одна потенциальная проблема у больных с ранее существовавшими анти-Fab-антителами. Возможно, что комплексы дабигатрана, идаруцизумаба и анти-Fab-антител не будут фильтроваться почками, потому что они слишком велики. Это может создать состояние резистентности к новым дозам дабигатрана. Тем не менее, это легко преодолимо путем замены антикоагулянта.

Модифицированный тромбин

Механизм разворота коагуляции при использовании модифицированного тромбина схож с действием модифицированного FXa. Молекулы тромбина были получены в качестве потенциальных антидотов для дабигатрана. Активный участок тромбина (S195A-IIa) в процессе модификации заменен на производное трипсина (γT -S195A-IIa), который имеет большую степень антагонизма к дабигатрану. Исследования модифицированного тромбина проведены на человеческой плазме и у мышей [15]. Модифицированный тромбин, как модифицированный FXa, столкнулся с проблемами иммуногенности. На сегодняшний день нет клинических испытаний этого потенциального антидота.

Арипазин

Aripazine (PER977-ciraparantag) – маленькая молекула (512 Da), которая нековалентно блокирует антикоагулянты, подавляя эффекты НМГ, фондапаринукса, прямых оральных ингибиторов FXa и дабигатрана [28, 29]. Информация об этом антидоте достаточно ограничена. Исследования in vitro не обнаружили никаких серьезных взаимодействий с другими факторами свертывания и альбумином. На модели крыс показано, что при введении дибигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана использование PER977 уменьшало кровотечение на 90% [1]. Первые клинические испытания препарата 2 фазы исследования проведены на 80 добровольцах при назначении эдоксабана [30]. В январе 2015 г. начата третья фаза испытаний этого антидота.

Заключение

Новые прямые пероральные ингибиторы FXa и FIIа имеют доказанные преимущества для долгосрочного использования в терапевтических дозах. Эти препараты увеличивают безопасность пациента путем уменьшения риска внутричерепного кровоизлияния примерно на 50% по сравнению с АВК. Они могут быть использованы для больных с ФП [5] и для лечения или вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА [6]. Их наиболее важным недостатком является отсутствие конкретных антидотов в случае чрезвычайной ситуации (травма, инфаркт, инсульт, требующий тромболизиса, срочная операция). Отчасти и по этой причине врачи неохотно назначают один из прямых оральных ингибиторов FXa и FIIа. С разработкой антидотов для этих новых препаратов редкие, но часто драматичные ситуации в клинической медицине, связанные с кровотечениями, особенно в хирургии, позволят лучше управлять процессом и осуществить быстрый разворот коагуляции. Текущие клинические исследования по разработке антидотов представлены в табл. 3.

Таблица 3. Текущее состояние исследований
по разработке антидотов для разворота коагуляции.

Антидот Лекарство Ex vivo Животные Испытания (фазы) Источник ClinicalTrials.gov
1-2 3
Андексанет альфа (PRT064445) Ривароксабан + + + + 17, 19 NCT02207725
NCT02220725
NCT02329327
Аниксабан + + + + 17, 18, 20, 21
Фондапаринукс + + нет + 17
Эноксапарин + + + + 14, 18
Идаруцизумаб Дабигатран + + + + 24, 25, 26, 27 NCT02028780
NCT02104947
Модифицированный тромбин (γT -S195A-IIa) Дабигатран + + нет нет 15  
Арипазин (PER977) Ривароксабан + + нет нет 30, 31, 32 NCT02206100
NCT02205905
NCT01826266
NCT02207257
NCT02206087
Апиксабан + + нет нет 30, 32
Эноксапарин + + нет нет 32
Дабигатран + + нет нет 30, 32
Гепарин нет нет нет нет  

Литература/References

  1. Daniel S.B., Lovegrove M.C., Shehab N., et al. Emergency Hospitalisations for Adverse Drug Events in Older Americans. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 2002-2012.
  2. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Brueckmann M., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1206-1214.
  3. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383: 955-962.
  4. Yan Es N., Coppens M., Schulman S., et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014; 124: 1968-1975.
  5. Lubetsky A., Yonath H., Olchovsky D., et al. Comparison of oral vs intravenous phytonadione (vitamin K1) in patients with excessive anticoagulation: a prospective randomized controlled study. Arch. Intern. Med. 2003; 163: 2469-2473.
  6. Sarode R., Milling T.J., Jr., Refaai M.A., et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation. 2013; 128: 1234-1243.
  7. Pabinger I., Brenner B., Kalina U., et al. Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) for emergency anticoagulation reversal: a prospective multinational clinical trial. J. Thromb. Haemost. 2008; 6: 622-631.
  8. Eerenberg E.S., Kamphuisen P.W., Sijpkens M.K., et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124: 1573-1579.
  9. Hoffman M., Dargaud Y. Mechanisms and monitoring of bypassing agent therapy. J. Thromb. Haemost. 2012; 10: 1478-1485.
  10. Beyer-Westendorf J., Forster K., Pannach S., et al. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood. 2014; 124: 955-962.
  11. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur. Heart. J. 2013; 34: 2094-2106.
  12. Singh T., Maw T.T., Henry B.L., et al. Extracorporeal therapy for dabigatran removal in the treatment of acute bleeding: a single center experience. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 8: 1533-1539.
  13. Parasrampuria D.A., Marbury T., Matsushima N., et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of edoxaban in end-stage renal disease subjects undergoing haemodialysis. Thromb. Haemost. 2015; 113: 719-727.
  14. Lu G., DeGuzman F.R., Hollenbach S.J., et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat. Med. 2013; 19: 446-451.
  15. Sheffield W.P., Lambourne M.D., Eltringham-Smith L.J., et al. GammaT – S195A thrombin reduces the anticoagulant effects of dabigatran in vitro and in vivo. J. Thromb. Haemost. 2014; 12: 1110-1115.
  16. Mo Y., Yam F.K. Recent advances in the development of specific antidotes for target-specific oral anticoagulants. Pharmacotherapy. 2015; 35(2): 198-207.
  17. Crowther M.A., Kitt M., Lorenz T., et al. A phase 2 randomized, double blind placebo controlled trial of PRT064445, a novel, universal antidote for direct and indirect factor Xa inhibitors. J. Thromb. Haemost. 2013; 11 (Suppl).
  18. Crowther M.A., Lu G., Conley P., et al. Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alpha using a bolus plus infusion regimen in a phase II placebo controlled trial. Eur. Heart. J. 2014; 35 (Suppl.): 137.
  19. Crowther M., Levy G., Lu G., et al. ANNEXA™-A: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial, Demonstrating Reversal of Apixaban Induced Anticoagulation in Older Subjects by Andexanet alfa (PRT064445), a Universal Antidote for Factor Xa (fXa) Inhibitors. AHA presentation. 2014; Session CS.03.
  20. Bennett C.L., Luminari S., Nissenson A.R., et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1403-1408.
  21. Li J., Yang C., Xia Y., et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood. 2001; 98: 3241-3248.
  22. Schiele F., van Ryn J., Canada K., et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterisation. Blood. 2013; 121: 3554-3562.
  23. Arellano-Rodrigo E., Lopez-Vilchez E., Molina P., et al. Idarucizumab Fully Restores Dabigatran-Induced Alterations on Platelet and Fibrin Deposition on Damaged Vessels: Studies in Vitro with Circulating Human Blood. American Society of Haemotology. Annual Meeting 2014.
  24. Grottke O., Honickel M., van Ryn J., et al. A specific antidote to dabigatran reduces blood loss in dabigatran- and trauma-induced bleeding in pigs. J. Am. Coll Cardiol. 2014; 63.
  25. Glund S., Stangier J., Schmohl M., et al. A specific antidote for dabigatran: immediate, complete, and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in healthy male volunteers. Presentation at AHA, Dallas, TX, USA. 2013.
  26. Aster R.H., Bougie D.W. Drug-induced immune thrombocytopenia. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 580-587.
  27. Aster R.H., Curtis B.R., Bougie D.W., et al. Thrombocytopenia associated with the use of GPIIb/IIIa inhibitors: position paper of the ISTH working group on thrombocytopenia and GPIIb/IIIa inhibitors. J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 678-679.
  28. Laulicht B., Bakhru S., Lee .C, et al. Small molecule antidote for anticoagulants. Circulation. 2012; 126.
  29. Bakhru S.H., Laulicht B., Jiang X., et al. Reversal of Anticoagulant-induced Bleeding in External and Internal Bleeding Models by PER977, a Small Molecule Anticoagulant Antidote. Circulation. 2014; 130.
  30. Ansell J.E., Bakhru S.H., Laulicht B.E., et al. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N. Engl. J. Med. 2014; 27: 371.

Партнеры:

Российское Общество ангиологов и сосудистых хирургов Ассоциация флебологов России Российская Ассоциация Радиологов РАСУДМ - Российская ассоциация специалистов ультразвуковой диагностики в медицине РАСФД - Российская ассоциация специалистов функциональной диагностики