Содержание журнала «Ангиология и сосудистая хирургия» за 2016 год. Том 22

Реканализация глубоких вен нижних конечностей как показатель эффективности лечения острого венозного тромбоза

Кузнецов М.Р.1, Сапелкин С.В.2, Болдин Б.В.3, Леонтьев С.Г.1, Несходимов Л.А.3

1) Кафедра факультетской хирургии, урологии, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова,
2) Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава РФ,
3) Кафедра факультетской хирургии №2, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Проанализированы результаты обследования и лечения 102 больных с илиофеморальным венозным тромбозом. В процессе лечения при проведении ультразвукового дуплексного сканирования определяли локализацию проксимальной границы тромботических масс, время появления первых признаков реканализации, ее степень на различных уровнях глубокой венозной системы, изменение скорости венозного кровотока в глубоких венах нижних конечностей. Динамику клинических симптомов оценивали по визуально-аналоговой шкале. Клиническое и инструментальное обследование выполнялось через 10 суток, 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения. Больные были разделены на 3 группы. В 1 группу вошли 38 больных, которым проводилась терапия низкомолекулярным гепарином (эноксапарин) с последующим переходом на непрямые антикоагулянты (варфарин) в сочетании с венотониками (оригинальный высокоочищенный диосмин 600 мг 1 раз в сутки). Во 2 группу были включены 33 пациента, получавшие Ривароксабан (Ксарелто) по 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, далее по 20 мг один раз в сутки. Больные 3 группы (31 пациент) также получали Ривароксабан (Ксарелто) по описанной выше стандартной схеме, но в комбинации с венотониками (оригинальный высокоочищенный диосмин 600 мг 1 раз в сутки).

Исследование показало, что назначение больным с первого дня заболевания Ривароксабана (Ксарелто) позволило значительно улучшить и ускорить процессы восстановления проходимости глубоких вен нижних конечностей по сравнению с пациентами, получавшими антагонисты витамина К (варфарин). У больных, принимающих ривароксабан (ксарелто), не выявлено ни одного случая остаточных тромботических окклюзий магистральных вен, а реканализация у трех четвертей пациентов была расценена как хорошая и еще одной четверти – как средней степени. В группе варфарина у 13% больных сохранялась окклюзия в подвздошных венах, а хорошая реканализация наблюдалась только у половины больных. Добавление к антикоагулянтам с первого дня лечения венотоников (оригинального высокоочищенного диосмина) продемонстрировало безопасность этой схемы лечения (ни у одного больного не было выявлено клинически значимых геморрагических осложнений) и ее большую эффективность по сравнению с монотерапией Ривароксабаном (Ксарелто). Комбинация диосмина с Ривароксабаном (Ксарелто) была эффективней, чем сочетание Диосмина и Варфарина.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый венозный тромбоз, посттромботическая болезнь, хроническая венозная недостаточность, антикоагулянты, венотоники, ривароксабан (ксарелто), варфарин, диосмин.

Стр. 82-87


Посттромбофлебитическая болезнь (ПТФБ) – одна из наиболее тяжелых форм хронической венозной недостаточности (ХВН), достаточно часто приводящая к развитию трофических расстройств, вплоть до плохо поддающихся лечению трофических язв [1]. Наиболее тяжело протекает ПТФБ после перенесенного илиофеморального флеботромбоза (ИФФТ) [2]. Связано это с недостаточной реканализацией и остаточными окклюзиями на всем протяжении пораженных глубоких вен нижних конечностей, особенно на проксимальном уровне (подвздошные, бедренная вены) [3]. Как правило, процессы реканализации наиболее активно происходят в течение первых 6-12 месяцев после перенесенного острого венозного тромбоза, после чего динамика морфологических изменений в глубоких венах уже не становится столь значимой [4]. Как правило, при сформированной ПТФБ наиболее часто проводят консервативную терапию, несмотря на наличие остаточных участков окклюзий магистральных вен, поскольку хирургические реконструктивные операции имеют плохие результаты как в ближайшем, так и в отдаленном послеоперационном периоде, и могут усугубить явления ХВН [5]. Эндоваскулярные методы лечения пока имеют ограниченное применение в связи с техническими сложностями и отсутствием должного количества наблюдений в отдаленном периоде [6]. В связи с этим возникает потребность адекватного лечения острого венозного тромбоза, позволяющего добиться более полной и быстрой реканализации глубоких вен нижних конечностей [7-9]. При этом высказываются мнения о возможности сочетанного применения антикоагулянтов и венотоников [10].

Цель исследования: оценить эффективность методов консервативного лечения острого венозного тромбоза глубоких вен нижних конечностей c позиций предотвращения или более легкого течения ПТФБ.

Материалы и методы

Проанализированы результаты обследования и лечения 102 больных с ИФФТ. У всех пациентов проксимальный уровень тромба находился выше паховой связки (наружная или общая подвздошные вены). Больные, которым проводилась хирургическая профилактика тромбоэмболии легочной артерии, в настоящее исследование не включались. В процессе лечения при проведении ультразвукового дуплексного сканирования определяли локализацию проксимальной границы тромботических масс, время появления первых признаков реканализации, ее степень на различных уровнях глубокой венозной системы, изменение скорости венозного кровотока в глубоких венах нижних конечностей. Степень реканализации оценивали по методике, разработанной в нашей клинке и внедренной в практическое здравоохранение [11]: 1 – слабая (при компрессии ультразвуковым датчиком сжимается лишь небольшая часть просвета вены, не более 30%); 2 – средняя (при компрессии сжимается около 50% просвета вены); 3 – хорошая (сжимается более 70% просвета вены). Степень выраженности клинических симптомов (тяжесть в ногах, отеки, парестезии) оценивали в динамике по визуально-аналоговой шкале. Наблюдение за всеми больными проводилось в течение одного года. Клиническое и инструментальное обследование выполнялось через 10 суток, 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения.

Больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту, сопутствующей патологии и локализации поражения. В 1 группу вошли 38 больных, которым проводилась терапия низкомолекулярным гепарином (эноксапарин) с последующим переходом на непрямые антикоагулянты (варфарин) в сочетании с венотониками (оригинальный высокоочищенный диосмин 600 мг 1 раз в сутки). Во 2 группу были включены 33 пациента, получавшие ривароксабан по 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, далее по 20 мг один раз в сутки. Больные 3 группы (31 пациент) также получали ривароксабан по описанной выше стандартной схеме, но в комбинации с венотониками (оригинальный высокоочищенный диосмин 600 мг 1 раз в сутки). Венотоники, как и антикоагулянты, больные получали с первого дня лечения на протяжении 12 месяцев. Кроме этого, все пациенты носили на протяжении всего срока наблюдения эластический компрессионный трикотаж 2 класса компрессии.

Статистический анализ результатов проводился с использованием непараметрических методов: при сравнении независимых групп применялся U-критерий Манна-Уитни, при сравнении связанных групп (анализ динамики в процессе лечения) – критерий Вилкоксона.

Результаты

Ни у одного больного во всех трех группах на протяжении всего срока наблюдения (12 месяцев) не было случаев клинически значимых геморрагических осложнений. В то же время у всех пациентов первые признаки реканализации были отмечены на 10 сутки в венах голени, а у ряда больных – и в подколенной вене; при этом статистически значимых различий между группами выявлено не было. В дальнейшем через 1 месяц после начала лечения определялась реканализация и более проксимальных сегментов вен, степень которой в группах различалась. В данной статье мы приводим динамику степени реканализации подвздошного сегмента, поскольку восстановление проходимости в нем происходит в самую последнюю очередь и, в целом, определяет венозную гемодинамику после перенесенного острого тромбоза [4].

Как видно из представленных в табл. 1 данных, через 1 месяц после начала лечения ни у одного больного еще не было признаков хорошей реканализации подвздошных вен, при этом полное ее отсутствие определялось в 1 группе у 31,6% больных, во 2 группе – у 27,3%, в 3 группе – у 19,4%. Доля больных со слабой и средней степенью реканализации на этом этапе исследования в разных группах статистически значимо не различалась. Различие начинало определяться спустя 3 месяца лечения. Так, у больных 1 группы в 13,2% случаев сохранялась окклюзия проксимального сегмента, в то время как у всех пациентов 2 и 3 групп определялись в той или иной степени признаки восстановления проходимости подвздошных вен. Еще большее различие отмечалось на более поздних этапах наблюдения – через 6 и 12 месяцев лечения. Так, у больных 1 группы сохранялась окклюзия подвздошного сегмента в 13,2% случаев и через 6, и через 12 месяцев наблюдения. Хорошая же реканализация через 6 месяцев наступила у 44,7% пациентов 1 группы, у 63,6% больных 2 группы и у 80,7% пациентов 3 группы. Через 12 месяцев хорошая реканализация наблюдалась у 50% больных 1 группы, 75,8% больных 2 группы и подавляющего большинства (93,6% пациентов) 3 группы. Важно отметить, что у пациентов 2 и 3 групп через 6 и 12 месяцев наблюдения не было выявлено не только случаев окклюзии подвздошного сегмента, но и слабой реканализации: в единичных случаях наблюдалась средняя степень реканализации и в большинстве – хорошая. Обращало также на себя внимание то, что сформировавшаяся к трем месяцам наблюдения окклюзия вены у больных 1 группы в дальнейшем не претерпевала каких-либо изменений, в то время как начавшаяся реканализация постепенно прогрессировала. Было отмечено, что более ранние признаки реканализации способствовали более полному и быстрому процессу восстановления проходимости магистрального венозного русла, что наблюдалось преимущественно у пациентов 2 и 3 групп, в то время как у больных 3 группы к концу периода наблюдения в подавляющем большинстве случаев были выявлены наиболее выраженные положительные результаты лечения. В связи с этим становится очевидным, что для более полного восстановления проходимости магистральных вен нижних конечностей после перенесенного ИФФТ требуется более раннее назначение адекватной антикоагулянтной терапии, одним из вариантов которой может быть ривароксабан. Добавление же к терапии с первых суток лечения оригинального высокоочищенного диосмина способствует более быстрому и полному наступлению клинического эффекта.

Таблица 1. Степень реканализации подвздошных вен
при лечении острого илиофеморального тромбоза.

Срок наблюдения Степень реканализации 1 группа
(n=38)		 2 группа
(n=33) 		3 группа
(n=31)
1 месяц Окклюзия 12 (31,6%) 9 (27,3%) 6 (19,4%)
Слабая 21 (55,3%) 18 (54,5%) 20 (64,5%)
Средняя 5 (13,1%) 6 (18,2%) 5 (16,1%)
Хорошая 0 0 0
3 месяца Окклюзия 5 (13,1%) 0 0
Слабая 18 (47,4%) 11 (33,3%) 7 (22,6%)
Средняя 7 (18,4%) 13 (39,4%) 14 (45,2%)
Хорошая 8 (21%) 9 (27,3%) 10 (32,2%)
6 месяцев Окклюзия 5 (13,2%) 0 0
Слабая 6 (15,8%) 0 0
Средняя 10 (26,3%) 12 (36,4%) 6 (19,4%)
Хорошая 17 (44,7%) 21 (63,6%) 25 (80,6%)
12 месяцев Окклюзия 5 (13,2%) 0 0
Слабая 6 (15,8%) 0 0
Средняя 8 (21%) 8 (24,2%) 2 (6,5%)
Хорошая 19 (50%) 25 (75,8%) 29 (93,5%)

При анализе динамики скорости кровотока в подколенной вене, несмотря на то, что первые признаки ее реканализации были выявлены у многих пациентов уже на 10 сутки лечения во всех группах, корректное определение скоростных показателей на этом этапе было невозможно. Поэтому мы проводили сравнение скорости тока крови в процессе лечения с показателем, регистрируемым через 1 месяц наблюдения, когда у всех больных отмечалась достаточная реканализация подколенной вены и можно было с большой долей достоверности определить скорость кровотока. Подколенная вена была выбрана потому, что, с одной стороны, в ней быстрее, чем в более проксимальных сегментах восстанавливается кровоток, а с другой – в отличие от вен голени кровоток в подколенной вене имеет более постоянную и достоверную величину.

Как видно из данных, представленных в табл. 2, имелись статистически значимые различия между группами на всех этапах наблюдения. Так, через 3 месяца скорость кровотока в подколенной вене в 1 группе увеличилась на 17,2±3,1%. При этом скорость кровотока у больных 2 группы была больше в 1,5 раза (p<0,05), а у больных 3 группы – в 2,1 раза (p<0,05). При этом различия между 2 и 3 группами также были статистически значимыми (p<0,05). Подобная тенденция сохранялась на протяжении всего срока наблюдения, при этом скорость кровотока в подколенной вене прогрессивно увеличивалась во всех группах по мере увеличения степени реканализации как подколенной вены, так и более проксимальных сегментов нижней конечности. В итоге, к концу срока наблюдения (12 месяцев) выявлено увеличение скорости кровотока в подколенной вене у больных 1 группы на 36,3±6,8% по сравнению с первым месяцем исследования, во 2 группе – на 67,9±4,1%, в 3 группе – на 81,3±4,5%. Соответственно, скорость венозного кровотока у больных 2 группы по сравнению с 1 группой была в 1,9 раза больше (p<0,05), а у больных 3 группы – в 2,2 раза больше (p<0,05); различия скоростей во второй и третьей группах также были статистически значимы (p<0,05).

Таблица 2. Прирост (в %) скорости кровотока в подколенной вене
по сравнению с показателем на 10 сутки.

Срок наблюдения 1 группа
(n=38)		 2 группа
(n=33)		 3 группа
(n=31)
3 месяца 17,2±3,1 25,8±3,4* 36,2±3,8*#
6 месяцев 21,4±5,3 49,1±3,5* 58,7±3,2*#
12 месяцев 36,0±6,8 67,9±4,1* 81,3±4,5*#

Примечание: * – p<0,05 по сравнению с 1 группой; # – p<0,05 по сравнению со 2 группой.

Соответственно динамике данных ультразвукового исследования наблюдались изменения и в клинической картине заболевания (рисунок 1). Через 12 месяцев лечения было выявлено снижение интенсивности выраженности клинических симптомов у всех больных, однако динамика была различной и была взаимосвязана со степенью реканализации и скоростью кровотока в глубоких венах нижних конечностей. Так, степень выраженности тяжести в ногах у больных 1 группы уменьшилась в 1,9 раза, 2 группы – в 4 раза, 3 группы – в 5,3 раза; степень выраженности отечного синдрома уменьшилась в 1,7, в 2,5 и в 4,1 раза соответственно, интенсивность парестезий также уменьшились в 1,9, в 3,5 и в 5,5 раза соответственно.

Динамика клинических симптомов (по 100-балльной визуально-аналоговой шкале)

Рисунок 1. Динамика клинических симптомов (по 100-балльной визуально-аналоговой шкале).


Обсуждение

Как уже говорилось выше, при формировании ПТФБ после перенесенного тромбоза глубоких вен, особенно ИФФТ, большое значение имеет степень реканализации, что во многом определяет тяжесть развивающейся ХВН [1, 4, 6]. Наше исследование показало, что назначение больным с первого дня заболевания ривароксабана позволило значительно улучшить и ускорить процессы восстановления проходимости глубоких вен нижних конечностей по сравнению с пациентами, получавшими антагонисты витамина К (варфарин). У больных, принимающих ривароксабан, мы не выявили ни одного случая остаточных тромботических окклюзий магистральных вен, а реканализация у трех четвертей пациентов была расценена как хорошая и еще одной четверти – как средней степени. В группе варфарина, напротив, у 13% больных сохранялась окклюзия в подвздошных венах, а хорошая реканализация наблюдалась только у половины больных.

Добавление к антикоагулянтам с первого дня лечения венотоников (оригинального высокоочищенного диосмина) показало, что такая схема лечения достаточно безопасна – ни у одного пациента не было выявлено каких либо клинически значимых геморрагических осложнений. С другой стороны, применяя подобную схему лечения, мы получили статистически значимое ускорение и улучшение реканализации глубоких вен нижних конечностей, увеличение скорости кровотока в них и, соответственно, лучшую динамику клинических симптомов формирующейся ХВН. При этом комбинация диосмина с ривароксабаном оказалась значительно эффективней по сравнению с сочетанием диосмина и варфарина.

Как показало наше исследование, важным временным интервалом для формирования наиболее полной реканализации является срок в 3 месяца, в течение которого активно происходят процессы деградации тромботических масс. Если в течение этого времени сохраняется окклюзия венозного сегмента, в первую очередь проксимального, то в дальнейшем трудно рассчитывать на хорошую реканализацию в этой зоне. В связи с этим следует подчеркнуть, что оптимальный уровень гипокоагуляции с первых дней лечения (что возможно при использовании ривароксабана) способен своевременно стимулировать процесс реканализации и способствовать протеканию его в более полной форме. Еще лучших результатов удается добиться при условиях, обеспечивающих дополнительное увеличение скорости венозного кровотока с первых дней лечения – физической активности, эластической компрессии и включению в терапию венотоников (оригинального высокоочищенного диосмина). Подобная схема лечения не только безопасна, но и значительно эффективней клинически.

Выводы

1. Применение ривароксабана у больных с острым илиофеморальным тромбозом способствует более полной реканализации глубоких вен нижних конечностей по сравнению с терапией эноксапарином и варфарином.

2. Комбинация ривароксабана с венотониками (оригинальным высокоочищенным диосмином) способствует ускорению венозного кровотока, более полной реканализации глубоких вен и уменьшению выраженности симптомов ПТФБ; данная комбинация превосходит по клинической эффективности комбинацию венотоников с эноксапарином и варфарином.

3. Сочетанное применение антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан) с оригинальным высокоочищенным диосмином с первых дней лечения острого венозного тромбоза и на протяжении 12 месяцев является безопасным и не увеличивает частоту геморрагических осложнений.


Литература/References

  1. Савельев В.С. Флебология. М.: Медицина.2001; 660.
  2. Kvamme A.M., Costanzo C. Preventing Progression of Post-Thrombotic Syndrome for Patients Post-Deep Vein Thrombosis. Medsurg. Nurs. Jan.–Feb. 2015; 24(1): 27-34.
  3. Hügel U., Baumgartner I. Prevention of Postthrombotic Syndrom. Praxis (Bern). Nov. 25 2015; 104(24): 1329-1335.
  4. Liu D., Peterson E., Dooner J., et al. Diagnosis and management of iliofemoral deep vein thrombosis: clinical practice guideline. Interdisciplinary Expert Panel on Iliofemoral Deep Vein Thrombosis (InterEPID). CMAJ. Nov. 17 2015; 187(17): 1288-1296.
  5. Behrendt C.A., Heidemann F., Rieß H.C., et al. Open surgical treatment for postthrombotic syndrome. Phlebology. Mar 2016; 31(1 Suppl): 48-55.
  6. Rich K. Iliofemoral deep vein thrombosis: Percutaneous endovascular treatment options. J. Vasc. Nurs. Jun. 2015; 33(2): 47-53.
  7. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Гусев Л.Л. и др. Консервативное лечение больных с острым венозным тромбозом. Флебология. 2012; 6: 2: 49-53.
  8. Finazzi G., Ageno W. Direct oral anticoagulants in rare venous thrombosis. Intern. Emerg. Med. Mar. 2016; 11(2): 167-170.
  9. Burnett A.E, Mahan C.E., Vazquez S.R., et al. Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment. J. Thromb. Thrombolysis. Jan. 2016; 41(1): 206-232.
  10. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015; 9: 4: 1-52.
  11. Чуриков Д.А. Ультразвуковая диагностика болезней вен. 2-е изд., испр., и доп. Руководство для практикующих врачей. М: Литтерра. 2015; 176.