Продленная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО): кому она показана и как проводить?

Сапелкин С.В.1, Левин А.В.2

1) Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава РФ,
2) ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия

В публикации приводится обзор современных позиций по продленной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Рассматривается роль факторов риска, вероятностная ценность прогностических шкал, отражены позиции последних российских и международных согласительных документов по этому вопросу.

Рассмотрены основные возможные показатели, на которые можно ориентироваться врачу в реальной практике при выборе сроков профилактики. Показаны возможности применения новых пероральных антикоагулянтов при практическом осуществлении подобных схем.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тромбоэмболические осложнения, венозный тромбоз, ретромбоз, продленная профилактика, новые пероральные антикоагулянты.

Стр. 180-187


Одним из самых злободневных практических вопросов при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) является вероятность рецидивного тромбоза и, соответственно, логически следующий за ним – необходимость продолженной антикоагулянтной терапии. Имеющиеся в настоящее время как российские, так и зарубежные согласительные документы не дают точного и однозначного ответа на эти вопросы, и большинство окончательных решений ложатся в конечном итоге на лечащего врача. Однако реальная практика подсказывает нам необходимость выделения определенных категорий пациентов, где стандартные рекомендации по профилактике ВТЭО должны быть усилены, как минимум, за счет сроков ее проведения.

Факторы риска рецидивного тромбоза

На протяжении последнего десятилетия множество факторов и лабораторных параметров оценивались как потенциально возможные маркеры рецидивного венозного тромбоза. Возможные варианты при разработке подобных критериев: ультразвуковые критерии, клинические факторы риска, лабораторные показатели, прогностические шкалы. Данные факторы могут быть обусловлены как с характеристиками тромботического процесса, так и клинической ситуацией (табл. 1). Качественная или количественная оценка их могла бы помочь в выработке более четких критериев по профилактике [1].

Таблица 1. Факторы риска повторного ВТЭО после первого эпизода.

Факторы, связанные с тромбозом Факторы, связанные с клиническим состоянием пациента
Идиопатический (неспровоцированный)
Нехирургические транзиторные или хирургические факторы риска при первом эпизоде
Проксимальный (особенно илиофеморальный) или дистальный ТГВ
ТЭЛА
Наличие резидуального венозного тромбоза		 Мужской пол
Злокачественное новообразование
Антифосфолипидный синдром
Врожденные тромбофилии
Беременность и гормональная терапия
Ожирение
Наличие кава-фильтра
Полицетемия и некоторые виды тромбоцитемии, особенно при наличии мутации гена JAK2 V617F

А) Тип ВТЭО (идиопатический или вторичный). Все проведенные исследования не дают сомнений в том, что частота рецидивных ВТЭО после идиопатических тромбозов практически вдвое превышает частоту тромботических при вторичных тромбозах. Соответственно, все действующие рекомендации учитывают эти данные, и на их основе приводятся рекомендации по длительности профилактики.

Б) Локализация и протяженность тромбоза. Локализация первичного тромбоза глубоких вен (ТГВ) напрямую связана с прогнозируемой частотой рецидивного ВТЭО. Данный показатель в течение 3 мес. наблюдения после проксимальных венозных тромбозов достигает 11,8%, при поражении бедренно-подколенного венозного сегмента – 5% [2]. У пациентов с первичными симптомами ТЭЛА рецидивные тромбозы возникают чаще, чем при отсутствии подобной симптоматики (17,3% и 9,5% соответственно) [3].

В) Резидуальная венозная обструкция (РВО). Данные дуплексного сканирования (ДС), которое в любом случае было и остается основой стратегической программы наблюдения за любым пациентом, были использованы для оценки возможного риска рецидива с внедрением такого показателя, как резидуальная венозная обструкция. Он представляет собой количественную величину, обратно пропорциональную скорости лизиса венозного тромба. При наличии спонтанного (идиопатического) венозного тромбоза показатель РВО обладает небольшой прогностической значимостью в отношении рецидивов ВТЭО, однако стоит отметить, что данная зависимость имеет место только в случае проведения ультразвукового исследования в первые 3 мес. после эпизода венозного тромбоза. Показатели РВО, оцененные в сроки 6 мес., при попытке прогнозирования рецидива венозного тромбоза уже были недостоверными. По всей видимости, основные процессы лизиса тромботических масс реализуются именно в первый трехмесячный период, и именно этот временной промежуток является условной временной границей, где можно зафиксировать различия между стандартной и резко замедленной скоростью лизиса.

Связь между резидуальным тромбозом и ВТЭО была более выраженной, когда ДС вен проводился сразу после постановки диагноза ТГВ. В дальнейшем этот показатель для решения вопроса об увеличении продолжительности приема антикоагулянтов теряет свое значение. Его прогностическую значимость перекрывают другие более значимые факторы риска (мужской пол, уровень D-димера и локализация тромбоза) [4]. Определенные трудности при ДС может представлять и дифференциальная диагностика РВО и рецидивного ТГВ на той же конечности.

В конечном итоге, ДС с оценкой остаточного тромба с целью решения о длительности приема антикоагулянтов имеет серьезные ограничения к практическому применению, прежде всего, ввиду большой неоднородности исследований и отсутствия общепринятого определения резидуальной венозной обструкции. При этом после отмены антикоагулянтов данный метод исследования в динамике сохраняет свое значение, поскольку позволяет помочь в какой-то степени отличить РВО от развития острого повторного ТГВ на стороне поражения.

Г) Возраст и пол. В мета-анализе 15 исследований риск рецидивного ВТЭО у мужчин превышал аналогичный риск у женщин (ОР 16, ДИ 1,2–2,0) [5]. Убедительных данных об увеличении частоты рецидивных ВТЭО с возрастом в литературе не приводится.

Д) Тромбофилия. Наличие врожденных или приобретенных тромбофилий является независимым прогностическим фактором длительного сохранения резидуальных тромбов. Ряд исследований указывает на увеличение риска рецидивных ВТЭО у носителей подобных мутаций, в то время как другие исследования данный факт не подтверждают. Наиболее значимыми состояниями с позиции возможного повышения частоты рецидивов ВТЭО являются мутация гена протромбина G20210A и нарушения со стороны V фактора. Их наличие может обусловливать небольшой риск рецидива ВТЭО, но их клиническая значимость, вероятно, низкая в сравнении с другими лабораторными маркерами. Лишь носители обеих подобных мутаций показали резко увеличенный риск рецидивных тромбозов и могут рассматриваться в качестве кандидатов для сверхдлительной антикоагулянтной терапии [6, 7].

Е) Длительность и качество первичной профилактики. На основании полученных из проведенных исследований данных можно утверждать, что при соблюдении определенных стандартов профилактики с применением антагонистов витамина К (АВК) подобная терапия обладает высокой эффективностью в предотвращении рецидива ВТЭО. Длительность назначения антикоагулянтов должна быть не менее 3 мес., достигая 6 мес. в случае тромбофилических состояний. Пролонгация периода профилактики за границы указанных сроков снижает частоту рецидивов ВТЭО, но не уменьшает риск рецидива в случае отмены АВК [8].

Ж) Беременность и гормональная/заместительная терапия. Кумулятивная частота рецидива ВТЭО ниже у женщин с первичным беременность-ассоциированным венозным тромбозом по сравнению с идиопатическим тромбозом (5,8% и 10,4%, p=0,02). Однако частота рецидива во время последующей беременности (4,5%) уже выше в первой группе по сравнению с группой неспровоцированного ВТЭО (2,7%, ОР=1,7, ДИ 1,0–2,8). Авторы приходят к выводу, что женщины с беременность-ассоциированными ВТЭО имеют значительно меньшую вероятность рецидива, но большую вероятность тромбоза во время последующей беременности, если сравнивать их с группой идиопатического тромбоза. Исходя из этого профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) во время беременности снижает риск беременность-ассоциированных ВТЭО [9].

З) Онкопатология. Наличие злокачественной патологии значимо увеличивает риск рецидивных ВТЭО даже в период проведения антикоагулянтной терапии. При анализе регистра RIETE частота рецидивного тромбоза в первые 3 мес. от момента начала терапии составила 1,4% для пациентов без злокачественной опухоли, 6,6% – при наличии отдаленных метастазов и 3,2% – в случае локальных опухолевых образований [10].

И) D-димер. D-димер, как продукт лизиса стабилизированного фибрином тромба, может рассматриваться в качестве непрямого маркера активации коагуляционного каскада. В работе Palareti G., et al. относительный риск (ОР) рецидива ТГВ оказался выше у пациентов с аномально высоким уровнем D-димера (ОР 2,45; ДИ 1,28–4,53; p<0,01) [11].

Cosmi B., et al. оценили показатели D-димера и венозной обструкции двухлетних наблюдений за пациентами после завершения 1-месячного курса антикоагулянтной терапии. Общая частота рецидивов составила 16,7%, при нормальном уровне D-димера – 7,9%, при повышенном уровне – 24,9%, 14,9% и 18,2% у пациентов при отсутствии или наличии резидуальных тромботических масс. Относительный риск рецидива ВТЭО при повышенном уровне D-димера составил 3,32 (ДИ 1,78–6,75; p<0,0001) и 1,2 (ДИ 0,72–2,07) при наличии венозной обструкции. На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что повышенный уровень D-димера после проведения месячного курса антикоагулянтной терапии является независимым фактором рецидива ВТЭО, при этом резидуальный тромбоз при наличии повышенного D-димера не увеличивает риск рецидива [12].

В проспективном рандомизированном объединенном исследовании PROLONG у пациентов с нормальным уровнем D-димера частота рецидива составила 6,2% (4,4% за год). При повышенном уровне D-димера данный показатель рецидива составил 15,0% (10,9% за год) при отсутствии продленной профилактики и 2,9% (2,0% за год) при сохранении режима продленной профилактики (средний период наблюдения 2,55 лет). В данном исследовании повышенные показатели D-димера были отмечены у пациентов старше 70 лет, и, соответственно, в этой подгруппе пациентов отмечены наибольшие преимущества проведения подобной тактики [13].

Чуть позже в исследовании PROLONG II уровень D-димера определялся на протяжении каждых 2 мес. у пациентов с нормальным уровнем этого показателя после завершения антикоагуляции. У части пациентов (12,7%) он оставался повышенным даже спустя 3 мес., и именно у этой группы зарегистрирован повышенный риск ретромбоза (27%) по сравнению с группой, где регистрировались нормальные показатели D-димера (2,9%); относительный риск составил 7,9 (ДИ 2,1–30, p=0,002) [14]. Данные результаты показали необходимость оценки данного показателя в первые 3 мес. после отмены антикоагулянтов, что может быть полезно при оценке гиперкоагуляционного статуса и выявлении пациентов с повышенным риском рецидива. Положительные результаты исследований на D-димер являются более адекватным прогностическим фактором рецидива ВТЭО, если выполняются через 4 недели после отмены антикоагулянтов.

Говоря о других факторах, стоит упомянуть избыточную массу тела, наличие кава-фильтра, а также истинную полицитемию и эссенциальную тромбоцитемию. Их наличие также может быть связано с частотой регистрации ретромбоза.

Несмотря на желание выделить факторы с максимальным прогностическим потенциалом, мы должны понимать, что в настоящее время абсолютных критериев, на которые мы можем полагаться при планировании длительности антикоагулянтной терапии с целью снижения частоты рецидивных ВТЭО, не существует.

Прогностические шкалы по оценке риска ВТЭО

Вышеперечисленные факторы риска и предполагаемые предикторы рецидивных ВТЭО для стратификации рисков и помощи в принятии конкретных решений по длительности антикоагулянтной терапии оценивались комплексно с целью включения в прогностические шкалы.

В проспективном мультицентровом исследовании Rodger M.A., et al. (n=600, среднее время наблюдения 18 мес.) попытались выделить пациентов с риском рецидивного тромбоза путем анализа 69 потенциальных факторов [15]. Потенциальные предикторы оценивались спустя 5-7 мес. от момента начала терапии антагонистами витамина К. В то время как комбинация клинических факторов риска не показала определенной значимости, наличие мужского пола было отнесено к определенному риску рецидивного ВТЭО. Для женщин риски рецидива ВТЭО были связаны с наличием или отсутствием следующих факторов: гиперпигментация, отек или гиперемия конечности; D-димер ≥250 мг/л в период приема АВК; индекс массы тела ≥30 кг/м2; возраст 65 лет. При наличии только одного из факторов (как и при отсутствии) частота рецидивов ВТЭО повышалась на 1,6% (ДИ 0,3–4,6). При сочетании у лиц женского пола двух и более указанных факторов вероятность рецидива увеличивалась уже до 14,1% (ДИ 10,9–17,33). На основании полученных данных авторы предложили свое клиническое правило продолженной профилактики: она необходима у мужчин, а у женщин только при наличии двух и более указанных факторов.

Eichinger S., et al. на основании проспективного анализа более 900 пациентов с идиопатическим тромбозом (медиана наблюдения 43,3 мес.) на основании математического анализа выявили переменные, значимо повышавшие риск рецидивного ВТЭО. К ним были отнесены пол (мужской > женский), локализация первого эпизода ТГВ (ТЭЛА > проксимальный ТГВ > дистальный ТГВ) и сохраняющийся повышенный уровень D-димера после завершения антикоагуляции [16].

В мета-анализе Tosetto A., et al. индивидуальные риски были оценены в ходе 5-летних наблюдений за пациентами с идиопатическим ВТЭО после как минимум 3 мес. антикоагулянтной терапии. К факторам повышенного риска ВТЭО были отнесены сохраняющийся повышенный уровень D-димера, возраст <50 лет и мужской пол, в то время как наличие гормональной терапии у женщин повышало риск незначительно. Авторами была предложена прогностическая шкала DASH, включающая D-димер (2 балла), возраст (1 балл), пол (1 балл у мужчин) и гормональную терапию (минус 2 балла). При применении шкалы DASH расчетный риск составил 3,1% (ДИ 2,3–3,9) у пациентов при числе баллов ≤1; 6,4% (ДИ 4,8–7,9) при 2 баллах; 2,3% (ДИ 9,9–14,7) при числе баллов ≥3. На основании полученных данных о низком рецидиве при DASH ≤1 авторы делают вывод о нецелесообразности проведения длительной антикоагулянтной терапии у данной группы пациентов, составлявшей половину от включенных в исследование [17].

Несмотря на определенные схожие тенденции в полученных результатах, данные шкалы не нашли отражение в согласительных документах по причине определенных недостатков. Создание подобных шкал базировалось на анализе результатов наблюдений за пациентами с предшествующими идиопатическими ВТЭО, однако для полноценного применения этих шкал в клинической практике необходима их валидизация в проспективных когортах пациентов.

Кроме того, ни одна из моделей не предоставляет алгоритм действий в отношении приема антикоагулянтов после окончания основного курса. К преимуществам подобных схем относится более индивидуализированная оценка риска рецидивов ВТЭО, данные которой необходимо сопоставлять с жалобами пациентов, оценкой риска кровотечения, сопутствующих заболеваний и стоимости лечения.

Рекомендации по длительности антикоагулянтной терапии

В существующих в настоящее время рекомендациях по антикоагулянтной терапии (ACCP 2012) проведение продленной профилактики ВТЭО не лимитировано какими-либо конкретными сроками, но подчеркиваются ее преимущества (уровень 2В) при неспровоцированном проксимальном ТГВ нижних конечностей у пациентов с низким или умеренным риском кровотечений [18]. При высоком риске кровотечений преимущества уже имеет стандартная схема назначения антикоагулянтов на 3-месячный срок (уровень 1В).

В российских рекомендациях по отношению к некоторым конкретным клиническим ситуациям соответствующие пункты сформулированы несколько жестче. Длительность стандартной антикоагулянтной терапии варьирует от 3 мес. (при дистальном тромбозе) до 6 мес. (при проксимальном венозном тромбозе), а для рецидивирующего ТГВ, при наличии кава-фильтра речь может идти о неопределенно долгом по длительности периоде назначения антикоагулянтов (табл. 2) [19].

Таблица 2. Длительность антикоагулянтной терапии в Российских клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (2015).

Основной предрасполагающий фактор и характер ТГВ нижних конечностей Длительность терапии
Первый эпизод, сопряженный с обратимым фактором риска (травма, операция, острое нехирургическое заболевание) ТГВ: 3 мес. при дистальном тромбозе; при обширном проксимальном тромбозе желательно продлить до 6 мес.
ТЭЛА: не менее 3 мес.
Впервые возникший неспровоцированный эпизод Не менее 3 месяцев; продление на неопределенно долгий срок при проксимальном ТГВ и/или ТЭЛА, низком риске кровотечения и возможности поддерживать стабильный уровень антикоагуляции*
Рецидивирующий ТГВ/ТЭЛА Неопределенно долго
Имплантация кава-фильтра Неопределенно долго
Злокачественное новообразование НМГ на 3-6 мес.; в дальнейшем продление использования АК на неопределенно долгий срок или по крайней мере до излечения онкологического заболевания

Примечание: * Основания для продления АК-терапии после впервые возникшего неспровоцированного эпизода проксимального ТГВ/ТЭЛА:
– некоторые виды тромбофилий (АФС, дефицит протеинов C или S, мутации фактора V Лейдена или протромбина G20210A);
– плохая реканализация проксимальных сегментов глубоких вен через 3 мес. от начала лечения (данный фактор через 6 мес. можно не учитывать);
– сохранение дисфункции правого желудочка, по данным ЭхоКГ, при выписке из стационара;
– повышенный уровень D-димера на фоне использования АК или его повышение через 1 мес. после их отмены.
АК – антикоагулянты, АФС – антифосфолипидный синдром.


Возможности новых пероральных антикоагулянтов при проведении продленной профилактики ВТЭО

На протяжении многих десятков лет стандартом проведения продленной профилактики являлся варфарин. За счет применения подобной схемы частота рецидивных ВТЭО снижается в течение 5-летнего периода с 30% до 4% (при соблюдении целевого МНО 2,0-3,0). Одним из существенных недостатков подобной схемы является сохранение частоты больших кровотечений на клинически неприемлемом уровне 5% [20]. Необходимо помнить, что достаточно значительная часть подобных осложнений представляет собой внутримозговые кровотечения, где возможности их остановки с применением дополнительных гемостатических мероприятий (прошивание, компрессия, обкалывание и т.д.) значительно ограничены (рис. 1).

Различия между частотой тромбоза и кровотечений с или без продленной профилактики

Рисунок 1. Различия между частотой тромбоза и кровотечений с или без продленной профилактики
(период – 5 лет). (По Kearon C., et al. Chest; 2012; 141 (2 Suppl)).

Именно исходя из этого появление новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) для лечения и профилактики ВТЭО дает клиницистам дополнительные опции для осуществления данной стратегии в более безопасном варианте.

Все три препарата из этой группы, зарегистрированные в РФ для применения с целью профилактики и лечения венозного тромбоза (дабигатран, ривароксабан и апиксабан), доказали свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях по сравнению с плацебо при проведении продленной профилактики (EINSTEIN-EXT, AMPLIFY-EXT, RE-MEDY®) [21–23]. Но наиболее важными являются данные от сравнения НОАК с варфарином, как наиболее распространенным представителем «старой генерации» непрямых пероральных антикоагулянтов. Данное сравнение было проведено только для одного из перечисленных НОАК – дабигатрана этексилата, два других представителя в своем «научном досье» не имеют подобных сравнений. Сравнение перорального антикоагулянта дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день c целью вторичной профилактики рецидивов ТГВ/ТЭЛА проводилось с плацебо в рамках клинического исследования RE-SONATE® и с варфарином в рамках клинического исследования RE-MEDY®. Поскольку продолжительность лечения в исследовании RE-MEDY® достигала 36 месяцев, дабигатран характеризуется наиболее длительным периодом лечения по этому показанию среди всех исследований с новыми пероральными антикоагулянтами; период лечения ривароксабаном в исследованиях EINSTEIN-EXT и апиксабаном в исследовании AMPLIFY-EXT составлял максимально 12 месяцев. Исследование RE-MEDY® показало, что дабигатран не уступает варфарину в подобранной дозе в отношении рецидивирующего или фатального ВТЭО, частота больших или клинически значимых небольших кровотечений достоверно снизилась почти наполовину и частота любых кровотечений была достоверно ниже в группе дабигатрана, чем в группе варфарина.

Исследования по сравнению перорального антикоагулянта дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в день с варфарином (исследование RE-MEDI) и с плацебо (исследование RE-SONATE), касающиеся продленной профилактики, показывают, что дабигатран является эффективным средством профилактики ВТЭО, частота осложнений (большие и клинически значимые кровотечения) при этом значимо ниже, чем при применении варфарина (табл. 3) [21].

Таблица 3. Результаты исследований III фазы применения НОАК при проведении продленной профилактики ВТЭО (6-36 мес. после начальной терапии ТГВ/ТЭЛА).

  Рецидив ВТЭО (%) Большие кровотечения (%) Большие + КЗ (НБ) кровотечения (%)
НОАК Контроль НОАК Контроль НОАК Контроль
RE-MEDY
(дабигатран vs варфарин) 		1,8 1,3 0,9 1,8 5,6 10,2
RE-SONATE
(дабигатран vs плацебо)		 0,4 5,6 0,3 0 5,3 1,8
EINSTEIN-Ext
(ривароксабан vs плацебо) 		1,3 7,1 0,7 0 6 1,2
AMPLIFY-Ext
(апиксабан vs плацебо) 		5 мг: 1,7
2,5 мг: 1,7 		8,8 5 мг: 0,1
2,5 мг: 0,2 		0,5 5 мг: 3,2
2,5 мг: 4,3 		2,3

Примечание: КЗ (НБ) – клинически значимые небольшие (кровотечения).

Длительное применение дабигатрана позволило выявить и определенный кумулятивный эффект: даже после отмены препарата (6 мес.) в сроки наблюдения до 18 мес. сохранялась статистически значимая разница по частоте ВТЭО между основной и контрольной группой (рис. 2).

Суммарный риск рецидива ВТЭО

Рисунок 2. Суммарный риск рецидива ВТЭО*: период терапии лечения
плюс 1-годичное последующее наблюдение в исследовании RE-SONATE.
* – включая ТГВ, смертельную/несмертельную ТЭЛА и смерть по неустановленной причине
(Schulman S., et al. N. En. J. Med. 2013).

Прямых сравнительных исследований с участием различных представителей группы НОАК не проводилось, поэтому суждения о положительных или отрицательных сторонах их практического применения иногда делаются на основании субанализа данных вышеуказанных исследований. Те или иные погрешности субанализа могут влиять и на качество выводов. Есть мнение, что с увеличением возраста преимущества дабигатрана как наиболее безопасного препарата уменьшаются. Ряд авторов в своих исследованиях получили данные об увеличении частоты инфаркта миокарда у пациентов, получавших дабигатран, по сравнению с варфарином. Клиническая значимость этих данных остается до сих пор неясной, т.к. общая частота летальности, обусловленной сердечно-сосудистой патологией, при дабигатране все же оставалась ниже, чем при применении варфарина [22].

При проведении сравнений по имеющимся исследованиям можно видеть и хорошие результаты, продемонстрированные апиксабаном (табл. 3). Поэтому данный представитель группы НОАК (в дозировке 2,5 мг дважды в день) позиционируется в ряде мета-анализов и обзорных публикаций как препарат с очень выигрышным профилем безопасности [23-26].

Все эти данные позволили группе НОАК занять определенное место, как альтернатива АВК, при проведении продленной профилактики ВТЭО, что находит отражение в последних редакциях рекомендаций и согласительных документах. В последней редакции рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) тезисно отражены все те позиции, которые сформировались за последние годы среди специалистов, хотя формулировка, касающаяся роли и возможностей аспирина с уровнем доказательства IIb, может показаться и сомнительной (табл. 4) [20].

Таблица 4. Рекомендации по продленной профилактике в рекомендациях ESC (2014).

Заключение экспертов Уровень рекомендаций Степень доказательности
Для пациентов с вторичными ВТЭО и устранимыми факторами риска, проведение антикоагулянтной терапии рекомендовано в течение 3 мес. I B
Для пациентов с идиопатическими ВТЭО антикоагулянтной терапии рекомендуется не менее 3 мес. I A
Продолжение антикоагулянтной терапии может быть рекомендовано при первом эпизоде идиопатического ВТЭО и незначительном риске кровотечения IIa B
Альтернативой приема АВК при продленной профилактике может быть назначение дабигатрана (150 мг × 2 р. или 110 мг × 2 р. для пациентов старше 80 лет или при приеме верапамила), ривароксабана 20 мг или апиксабана (2,5 мг × 2 р.) за исключением пациентов с выраженной почечной недостаточностью IIa B
У пациентов на протяжении всего периода проведения продленной профилактики должно постоянно оцениваться соотношение риск/польза I C
У пациентов, имеющих противопоказания к приему антикоагулянтов, для проведения вторичной профилактики может быть рассмотрено назначение аспирина IIb B

Примечание: ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения, АВК – антагонисты витамина К.


Заключение

После отмены антикоагулянтной терапии риск рецидива ВТЭО составляет до 40% за 10 лет. Поэтому залог успеха лечения при этом – обеспечение качественной и адекватной по продолжительности антикоагулянтной терапии. Длительность подобного курса определяется лечащим врачом исходя из соотношения риск/польза у каждого конкретного пациента. Оценка индивидуальных рисков пациента (риск рецидива и риск кровотечения) – ключевое правило в стратегии осуществления продленной профилактики. Антагонисты витамина К позволяют снизить частоту рецидива ВТЭО с 30-50% до 5%, однако имеют большое число ограничений, что приобретает особую значимость в контексте длительного применения. Более удобной и безопасной альтернативой варфарину в контексте продленной антикоагулянтной терапии являются новые оральные антикоагулянты (НОАК).

Для всех НОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) доказана эффективность как средства продленной профилактики в сравнении с плацебо. Единственным представителем этой группы, продемонстрировавшим эффективность и безопасность в качестве подобного средства в сравнении с варфарином, является дабигатрана этексилат. В клинических исследованиях он продемонстрировал не меньшую, чем у варфарина, эффективность и меньший риск кровотечений. Другие представители НОАК (ривароксабан, апиксабан) также показали хороший профиль безопасности и эффективности при продленной профилактике ВТЭО, хотя не сравнивались напрямую с АВК.

На сегодняшний день мы можем констатировать, что с более широким внедрением в клиническую практику НОАК мы можем рассчитывать не только на практическое упрощение схем профилактики, но и на дальнейшее улучшение показателей в профилактике рецидивных ВТЭО.


Литература/References

  1. Poli D., Palareti G. Assessing recurrence risk following acute venous thromboembolism: use of algorithms. Curr. Opin. Pulm. Med. Sep 2013; 19 (5): 407-412.
  2. Douketis J.D., Crowther M.A., Foster G.A., Ginsberg J.S. Does the location of thrombosis determine the risk of disease recurrence in patients with proximal deep vein thrombosis? Am. J. Med. 2001; 110: 7: 515-519.
  3. Eichinger S., Weltermann A., Minar E., et al. Symptomatic pulmonary embolism and the risk of recurrent venous thromboembolism. Archives of Internal Medicine 2004; 164: 1: 92-96.
  4. Stephenson E.J.P., Liem T.K. Duplex imaging of residual venous obstruction to guide duration of therapy for lower extremity deep venous thrombosis. J. Vasc. Surg. Ven. and Lymph. Dis. 2015; 3: 326-333.
  5. McRae S., Tran H., Schulman S., et al. Effect of patient’s sex on risk of recurrent venous thromboembolism: a meta-analysis. Lancet. 2006; 368: 9533: 371-378.
  6. De Stefano V., Martinelli I., Mannucci P.M., et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N. En. J. Med. 1999; 341: 11: 801-806.
  7. Santamaria M.G., Agnelli G., Taliani M.R., et al. Thrombophilic abnormalities and recurrence of venous thromboembolism in patients treated with standardized anticoagulant treatment. Thrombosis Research. 2005; 116: 4: 301-306.
  8. Prandoni P., Tormene D., Spiezia L., et al. Duration of anticoagulation and risk of recurrent thromboembolism in carriers of factor V Leiden or prothrombin mutation. J. Thrombosis and Haemostasis. 2008; 6: 12: 2223-2224.
  9. White R.H., Chan W.S., Zhou H., Ginsberg J.S. Recurrent venous thromboembolism after pregnancyassociated versus unprovoked thromboembolism. J. Thrombosis and Haemostasis. 2008; 100: 2: 246-252.
  10. Prandoni P., Trujillo-Santos J., Surico T., et al. Recurrent thromboembolism and major bleeding during oral anticoagulant therapy in patients with solid cancer: findings from the RIETE registry. Haematologica. 2008; 93: 9: 1432-1434.
  11. Palareti G., Legnani C., Cosmi B., et al. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. J. Thrombosis and Haemostasis. 2002; 87: 1: 7-12.
  12. Cosmi B., Legnani C., Cini M., et al. D-dimer levels in combination with residual venous obstruction and the risk of recurrence after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep vein thrombosis. J. Thrombosis and Haemostasis. 2005; 94: 5: 969-974.
  13. Palareti G., Cosmi B., Legnani C., et al. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N. En. J. Med. 2006; 355: 17: 1780-1789.
  14. Cosmi B., Legnani C., Tosetto A., et al. Usefulness of repeated D-dimer testing after stopping anticoagulation for a first episode of unprovoked venous thromboembolism: the PROLONG II prospective study. Blood. 2010; 115: 3: 481-488.
  15. Rodger M.A., Kahn S.R., Wells P.S., et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. Canadian Medical Association J. 2008; 179: 5: 417-426.
  16. Eichinger S., Heinze G., Jandeck L.M., Kyrle P.A. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the vienna rediction model. Circulation. 2010; 121: 14: 1630-1636.
  17. Tosetto A., Iorio A., Marcucci M., et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J. Thrombosis and Haemostasis. 2012; 10: 1019-1025.
  18. Konstantinides S.V., Torbicki A., Agnelli G., et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. J. Eur. Heart. Nov. 14 2014; 35(43): 3033-3069.
  19. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2015; 4: 1-52.
  20. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J., et al. American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. Feb. 2012; 141(2 Suppl): 419-494.
  21. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. Feb. 21 2013; 368(8): 709-718.
  22. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al. RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014; 129(7): 764-772.
  23. Yeh C.H., Gross P.L., Weitz J.I. Evolving use of new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Blood. Aug. 14 2014; 124(7): 1020-1028.
  24. Alotaibi G., Alsaleh K., Wu C., McMurtry M.S. Dabigatran, rivaroxaban and apixaban for extended venous thromboembolism treatment: network meta-analysis. International Angiology. Aug. 2014; 33(4): 301-308.
  25. Romualdi E. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism: the continued treatment study (EINSTEIN-Extension study). Expert Review of Cardiovascular Therapy. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. Jul. 2011; 9(7): 841-844.
  26. Agnelli G. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N. En. J. Med. 2013; 368: 699-708.