Транзиторный (вечерний) венозный рефлюкс у больных с внутрикожным варикозом и его медикаментозная коррекция

Цуканов Ю.Т., Николайчук А.И.

Кафедра хирургических болезней и урологии, Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия

Проведено исследование по выявлению транзиторных рефлюксов по большой подкожной вене (БПВ) у пациентов с внутрикожным варикозом и изучению возможности их устранения с использованием препаратов микронизированной очищенной флавоноидной фракции (МОФФ).

В исследование включено 147 женщин в возрасте от 21 до 47 лет (в среднем 31±4,4 года) с кожным варикозом (класс C1s). Длительность существования кожных проявлений составила 9,4±3,9 лет (от 4 до 24 лет). Телеангиоэктазии имелись у 69 (46,9%) пациенток, ретикулярный варикоз – у 36 (24,5%), их сочетание – у 42 (28,6%). Применен авторский тест с длительной ортостатической нагрузкой, заключающийся в проведении ультразвукового дуплексного сканирования дважды: вечером после 18 часов и утром до 10 часов утра. Оценивались вечерний и утренний диаметры БПВ, а также прирост диаметра вены при вечернем измерении в сравнение с утренним.

Пациенткам с транзиторными рефлюксами по БПВ (n=59) проведено лечение препаратом МОФФ (Детралекс, Сервье) в течение 60 дней по 1000 мг ежедневно.

При утреннем исследовании рефлюкс по БПВ отсутствовал. При вечернем исследовании у 59 (40,1%) человек выявлен рефлюкс по БПВ различного характера и протяженности. Все 59 пациенток с вечерними рефлюксами жаловались на повышенную утомляемость, тяжесть в нижних конечностях к концу дня.

Через 2 месяца лечения из 59 женщин с исходным рефлюксом у 38 (64,4%) пациенток он отсутствовал, а у 21 (35,6%) протяженность рефлюкса уменьшилась более чем в 2 раза. Вечерний диаметр БПВ уменьшился с 5,7 мм (95% ДИ 4,0-7,1) до 5,2 мм (95% ДИ 3,5-6,5), а ортостатический градиент – с 0,9 мм (95% ДИ 0,6-1,3) до 0,6 мм (95% ДИ 0,4-0,8), р=0,000001. Исходные жалобы на тяжесть в ногах после лечения исчезли у 74,6% пациентов (50 из 59 человек), у 9 пациенток интенсивность жалоб уменьшилась. Индекс качества жизни снизился с 42 (95% ДИ 28-55) до 31 (95% ДИ 15-52) баллов (р=0,00001).

Сделаны выводы, что при внутрикожном варикозе в 40,1% случаев возникают транзиторные вечерние рефлюксы по БПВ, обнаруживаемые при дневном ортостатическом тесте. Прием МОФФ по 1000 мг в сутки в течение 2 месяцев устраняет вечерние транзиторные рефлюксы в 64,4% наблюдений, а в 35,6% наблюдений уменьшает их, способствуя снижению интенсивности венозных жалоб и повышению качества жизни.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: телеангиоэктазии, ретикулярные вены, хронические заболевания вен, большая подкожная вена, транзиторный рефлюкс, микронизированная очищенная флавоноидная фракция, венозный рефлюкс, качество жизни.

Стр. 110-115


Внутрикожный варикоз (C1s, En, An, P) включает в себя поражения поверхностного и глубокого сплетений кожи. Только ли эстетическим дефектом ограничивается ареал венозного поражения в реальной жизни? Несмотря на то, что в большинстве случаев косметический дефект является ведущей проблемой у данной категории больных, большинство из них все же предъявляет и физические жалобы [1, 2]. Не следует забывать также, что и субпапиллярные, и ретикулярные сосуды имеют в своей структуре те же элементы, что и другие вены [3, 4].

Ранее нами изучена возможность развития транзиторной недостаточности клапанов большой подкожной вены (БПВ) при С0s [5]. Важно отметить, что поражение клапанов считается центральным звеном венозной недостаточности нижних конечностей [6]. В связи с этим представляет большой интерес изучение особенностей венозной системы нижних конечностей с учетом влияния длительной вертикальной нагрузки у больных с внутрикожным варикозом.

Хотя данная патология относится к «малым» формам хронических заболеваний вен, лечение больных на ранних этапах, при которых патологические изменения в венах минимальны и могут быть обратимыми, а также с учетом перспективы прогрессирования транзиторных рефлюксов в постоянные [7], может помочь предупредить в последующем развитие тяжелых форм заболевания. В нашей клинике больным с транзиторным рефлюксом при внутрикожном варикозе проводится двухмесячный курс препаратом микронизированной очищенной флавоноидной фракции – МОФФ (Детралекс, Сервье), показавшим в многочисленных исследованиях хорошие результаты при различных венозных заболеваниях [8, 9], в том числе для устранения транзиторных венозных рефлюксов.

Поскольку наличие у обследованных больных только транзиторных (вечерних) рефлюксов не дает возможности полностью применить классификацию СЕАР, нами принято следующее допущение: отнесение больных в соответствующий класс проводилось по состоянию нижних конечностей, зарегистрированному при обследовании в отсутствии предшествовавшего длительного ортостаза.

Цель исследования: выявление транзиторных рефлюксов по БПВ у больных с клиническим классом С1s и изучение возможности их устранения при применении МОФФ (Детралекс, Сервье).

Материалы и методы

Проведено открытое описательное исследование, в которое включались женщины фертильного возраста. Критерии включения: внутрикожный варикоз средней и выраженной распространенности, информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: хронические заболевания вен от 2 класса и выше (по СЕАР), перенесенные тромбозы глубоких и поверхностных вен, ожирение 3-4 степени, тяжелые соматические заболевания, беременность и период лактации, прием антикоагулянтов, диуретиков, противовоспалительных средств.

Всего в исследование включено 147 пациенток с клиническим классом C1s в возрасте от 21 до 47 лет (средний возраст 31±4,4 года), обратившихся в 2014-2015 гг. При этом 38 (25,9%) пациенток более полугода принимали комбинированные оральные контрацептивы для предотвращения беременности, а еще 23 (15,6%) – для коррекции дисгормональных нарушений. Длительность приема гормонов составила от 6 месяцев до 6 лет (в среднем – 15±4,8 месяца).

Во всех случаях поражение было двухсторонним. Длительность существования кожных проявлений составила в среднем 9,4±3,9 лет (от 4 до 24 лет). Телеангиоэктазии (ТАЭ) имелись у 69 (46,9%) женщин, ретикулярные вены (РВ) – у 36 (24,5%), сочетание ТАЭ и РВ – у 42 (28,6%). Локализации ТАЭ: средняя треть наружной поверхности бедра – 98 (66,7%) случаев, нижняя треть внутренней поверхности бедра – 83 (65,4%), подколенная область – 133 (90,5%), передняя и наружная поверхности голени – 53 (36,1%), область лодыжек – 32 (21,8%) случая. У 15 (10,2%) больных имелось локализованное поражение, у 111 (75,5%) – многоочаговое, у 21 (14,3%) – распространенное. Последнее диагностировалось в случаях, когда площадь расположения ТАЭ и РВ была больше площади кожной поверхности, свободной от расширенных сосудов.

Ключевым моментом в диагностике был предложенный нами ранее метод функционального исследования вен конечностей [10], названный нами тестом с дневной ортостатической нагрузкой («a day orthostatic loading test», сокращенно «DOL-test»). Его особенность – проведение ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) дважды: вечером (после 18 часов) после обычной для пациента физической нагрузки и утром (до 10 часов утра) после ночного отдыха. Его результаты характеризуют вязко-упругие свойства венозной стенки конкретного пациента. Мы используем этот тест много лет, обнаружив, что у всех людей к концу дня вены увеличивают свой просвет [10]. У здоровых людей такое увеличение не ведет к существенным нарушениям кровотока. Но при патологии вен – это значимый фактор.

Использованы следующие критерии: 1) диаметр БПВ в паховой области при вечернем и утреннем измерениях – вечерний и утренний диаметры (мм) соответственно и 2) прирост диаметра вены на том же уровне вечером в сравнении с диаметром утром при обычном уровне физической активности – ортостатический градиент (мм). Критерием патологического рефлюкса принята его длительность более 0,5 с [11]. Дифференцировка рефлюксов проводилась по протяженности и локализации на протяжении конечности, по месту расположения относительно притоков, а также по особенностям недостаточности клапанов.

Клиническое обследование включало выявление жалоб пациентов со стороны нижних конечностей.

Пациенткам с транзиторными рефлюксами по БПВ (n=59) проведен курс лечения препаратом МОФФ (Детралекс, Сервье) в варианте монотерапии в течение 60 дней по 1000 мг ежедневно. Эластическая компрессия при этом не применялась. После завершения двухмесячного приема препарата оценивались: 1) динамика состояния вен по данным УЗДС с использованием количественных показателей и 2) динамика физических жалоб. Качество жизни до и после лечения оценено по опроснику CIVIQ-2 [12].

Статистический анализ проведен с применением критерия Mann-Whitney и критерия Wilcoxon при сравнении результатов в зависимых выборках.

Результаты

Утром у пациенток рефлюкс по БПВ отсутствовал. Вечером у 59 (40,1%) человек выявлен рефлюкс по БПВ различного характера, уровня и протяженности (табл. 1). Межстворчатый характер вечерней недостаточности клапанов отмечен у 28 женщин (рис. 1). У 31 пациентки рефлюкс был коммисуральным.

Таблица 1. Характер вечернего рефлюкса по большой подкожной вене после проведения теста с дневной ортостатической нагрузкой у больных с транзиторным рефлюксом.

Протяженность венозного рефлюкса Кол-во больных
ТАЭ РВ РВ+ТАЭ Всего
Тотальный – – 1 1
Сегментарный проксимальный 4 4 4 12
срединный 18 10 18 46
Итого 22 14 23 59

Примечание: ТАЭ – телеангиоэктазии; РВ – ретикулярный варикоз.


Ультразвуковое дуплексное сканирование у больной 37 лет

Рисунок 1. Ультразвуковое дуплексное сканирование у больной 37 лет (работа сидя 8 часов, прием контрацептивов): а – исследование вечером после дневной ортостатической нагрузки; поперечный срез большой подкожной вены (БПВ) в средней трети голени в области клапана, диаметр сосуда 6,5 мм; межстворчатый рефлюкс; б – исследование утром после ночного отдыха; поперечный срез БПВ в средней трети голени, диаметр сосуда 4,5 мм; рефлюкс по БПВ отсутствует.


Все 59 пациенток с выявленными транзиторными рефлюксами имели «традиционные» венозные жалобы на повышенную утомляемость, тяжесть в ногах к концу дня.

Проведено сравнение параметров БПВ в паховой области при УЗДС с применением DOL-test в подгруппах пациенток с наличием (n=59) и отсутствием (n=88) вечернего рефлюкса. Установлено, что вечерние диаметры БПВ и ортостатический градиент в подгруппе с рефлюксом крови были больше (табл. 2), чем в подгруппе женщин с отсутствием вечернего рефлюкса (р=0,000019) с соответствующим различием величин ортостатического градиента (р=0,000001).

Таблица 2. Параметры большой подкожной вены в паховой области после теста с дневной ортостатической нагрузкой у пациенток с наличием и отсутствием вечернего рефлюкса.

Подгруппа больных Вечерний диаметр БПВ, мм Ортостатический градиент, мм
Отсутствие рефлюкса по БПВ (n=88) 5,1 [3,5–7,0] 0,6 [0,4–0,8]
Наличие рефлюкса по БПВ (n=59) 5,7 [4,0–7,1] 0,9 [0,6–1,3]
р 0,000019 0,000001

Примечание: БПВ – большая подкожная вена; данные представлены в виде среднего значения и 95% доверительного интервала.

Всем больным с обнаруженным вечерним рефлюксом (n=59) проведен курс лечения препаратом МОФФ (Детралекс, Сервье) 1000 мг в день в течение 2 месяцев. Из 59 женщин с исходным вечерним рефлюксом по БПВ после курса медикаментозного лечения при УЗДС, выполненном после 18 часов, у 38 (64,4%) человек он был полностью ликвидирован. Еще у 21 (35,6%) женщины этой подгруппы протяженность рефлюкса уменьшилась более чем в 2 раза (табл. 3). При УЗДС через 2 месяца лечения у всех пациенток зарегистрировано уменьшение вечерних диаметров БПВ в паховой области с соответствующим уменьшением ортостатического градиента, свидетельствующее о коррекции вязко-упругих свойств БПВ (табл. 4). Это объясняет отмеченный выше регресс вечерних рефлюксов.

Таблица 3. Характер вечернего рефлюкса по большой подкожной вене после теста с дневной ортостатической нагрузкой на фоне проведенного лечения.

Протяженность венозного рефлюкса Кол-во больных
Исходно После лечения
Тотальный 1 –
Сегментарный проксимальный 12 6
срединный 46 15
Итого 59 21

Таблица 4. Динамика параметров большой подкожной вены в паховой области после теста с дневной ортостатической нагрузкой на фоне проведенного лечения.

Этап исследования Вечерний диаметр, мм Ортостатический градиент, мм
Исходное значение (до лечения) 5,7 [4,0–7,1] 0,9 [0,6–1,3]
После лечения 5,2 [3,5–6,5] 0,6 [0,4–0,8]
р 0,000001 0,000001

Примечание: данные представлены в виде среднего значения и 95% доверительного интервала.

Исходно у всех пациенток имелись жалобы на тяжесть и повышенную утомляемость ног, что отражает возникающие к концу дня застойные явления венозной системы. Кроме того, 15 пациенток имели умеренную болезненность к концу дня, а 21 – ночные судороги. После завершения двухмесячного медикаментозного курса чувство тяжести и повышенная утомляемость в ногах исчезли у 74,6% пациенток (у 50 из 59 человек), а у 9 – значительно уменьшились. Болезненность к концу дня прекратилась у всех 15 (100%) пациенток, имевших эту жалобу. Судороги после лечения прекратились также у 21 (100%) пациентки.

Результаты оценки качества жизни до и после медикаментозного лечения выявили интегральный положительный лечебный эффект применения МОФФ (Детралекс, Сервье): исходное качество жизни было оценено в 42,0 (95% ДИ 28,0–55,0) балла, после лечения – в 31,2 (15,0–52,0) балла (р=0,00001).

Клинический пример

Пациентка Г., 52 года, оператор банка (рабочий день длится 9 часов в положении сидя) обратилась с жалобами на косметический дефект нижних конечностей. При направленном расспросе выявлены жалобы на тяжесть, повышенную утомляемость, умеренные болезненные ощущения по внутренней поверхности правого бедра в нижней его половине в конце рабочего дня, периодические ночные судороги. В анамнезе – 3 беременности и 2 родов. Неблагоприятная наследственность по варикозной болезни по материнской линии. На обеих нижних конечностях по наружной поверхности бедер имеются расширенные ТАЭ и единичные РВ. При вечернем осмотре определяется умеренная болезненность в нижней половине правого бедра по внутренней поверхности, отсутствующая утром.

При вечернем УЗДС, выполненном после обычного рабочего дня в 19.00, диаметр БПВ в средней трети бедра справа равен 6,5 мм и имеется комиссуральный рефлюкс на протяжении 17 см (рис. 2а). При УЗДС утром в 9 часов после полноценного отдыха диаметр БПВ в средней трети бедра справа – 5,5 мм; рефлюкс по ней на всем протяжении отсутствует. В паховой области диаметр БПВ по данным УЗДС вечером – 7,0 мм, утром – 6,0 мм.

Пациентке проведен двухмесячный курс МОФФ (Детралекс, Сервье), по завершении которого проведено контрольное УЗДС вечером после 19 часов: в проблемной зоне диаметр БПВ 6,0 мм, рефлюкс отсутствует (рис. 2б). После лечебного курса при том же режиме жизни отмечается легкость в ногах в конце дня и отсутствие ночных судорог. Показатель по шкале CIVIQ-2 уменьшился с 44 до 30 баллов.

Ультразвуковое дуплексное сканирование у больной 52 лет

Рисунок 2. Ультразвуковое дуплексное сканирование у больной 52 лет (работа сидя до 9 часов в день): а – исходно, после дневной ортостатической нагрузки; поперечный срез большой подкожной вены (БПВ) в средней трети бедра в области клапана, диаметр сосуда 6,5 мм; б – через 2 месяца применения препарата микронизированной очищенной флавоноидной фракции; после дневной ортостатической нагрузки; поперечный срез БПВ в средней трети бедра в области клапана, диаметр сосуда 6,0 мм, рефлюкс отсутствует.


Обсуждение

Результаты исследования больных, обратившихся по поводу кожного варикоза, бесспорно относящегося к «малым» формам хронических заболеваний вен, демонстрируют значимое снижение вязко-упругих свойств БПВ, выявленное при УЗДС с применением теста с дневной ортостатической нагрузкой. У 40,1% пациенток оно достигло такой степени, что создало условия для возникновения транзиторных рефлюксов по БПВ в конце дня. При этом более чем в половине случаев отмечен комиссуральный рефлюкс [13]. Преходящие рефлюксы отражают функциональное расширение венозной стенки и перивальвулярного венного кольца без значимых повреждений собственно клапанного аппарата – т.н. относительная клапанная недостаточность [14]. Возникающее при этом нарушение вязко-упругих свойств при отсутствии видимых варикозных изменений стенок венозных сосудов, как демонстрирует проведенное исследование, способно вызывать несостоятельность венозных клапанов и рефлюкс крови по БПВ после длительной ортостатической нагрузки. При этом он отсутствует утром после ночного отдыха, так как не связан с разрушением створок. Такие преходящие рефлюксы возникают после длительной вертикальной нагрузки и в связи с этим регистрируются в конце дня (если пациент имеет дневную, а не ночную активность).

Важно учитывать, что обсуждаемая патология изучалась у женщин фертильного возраста, для которых специфичны изменения гормонального статуса за счет циклического повышения прогестерона в секреторную фазу менструального цикла [15]. В результате нарушается способность вен сохранять просвет в течение дневной нагрузки. Значимость прогестерона и эстрогенов как факторов, влияющих на развитие заболеваний вен [16], показывают результаты гормональной контрацепции, носящей массовый характер и вызвавшей появление нозологической формы – гормоноиндуцированной флебопатии [17, 18]. Результаты исследования демонстрируют, что ТАЭ и РВ не являются узколокальной патологией, ограниченной кожей. В связи с этим другие проявления при внутрикожном варикозе не должны игнорироваться. Однако требуются дополнительные исследования для определения, являются ли описанные находки проявлением единого процесса, или, скорее всего, речь может идти о параллельном развитии расстройств в кожных и подкожных венах вследствие некоторых общих системных механизмов, обуславливающих снижение вязко-упругих свойств венозной стенки у индивидуума.

Выявленное при ТАЭ и РВ нарушение вязко-упругих свойств вен, способствующее прогрессированию транзиторных рефлюксов по БПВ, дает еще более уверенное основание для гипотезы о преемственности между «малыми» вариантами хронических венозных заболеваний и подкожным варикозом.

Выявление описанных находок стало возможным благодаря оригинальному тесту с дневной ортостатической нагрузкой. Его преимущества: 1) именно дневная ортостатическая нагрузка ведет к классическим венозным симптомам, которые не возникают вне ее; 2) тест естественен, не нарушает условий жизни исследуемого, соответствует особенностям жизнедеятельности человека; 3) DOL-test дает возможность оценки функционального резерва индивидуальных вязко-упругих свойств венозной стенки конкретного человека в условиях конкретной физической активности.

При представленном в данном исследовании широком понимании патологии, заключающейся в системном поражении венозной стенки, не удивляют результаты двухмесячного курса препаратом МОФФ (Детралекс, Сервье). В работе не отмечено видимых изменений со стороны расширенных сосудов кожи. Однако при этом зарегистрирована хорошая динамика вязко-упругих свойств венозной стенки БПВ и коррекция вплоть до полной ликвидации транзиторных вечерних рефлюксов. Улучшение вязко-упругих характеристик венозной стенки под воздействием использованного препарата было доказано в предыдущих исследованиях [19, 20]. Данное исследование демонстрирует эффективность препарата МОФФ (Детралекс, Сервье) в устранении транзиторных рефлюксов у женщин с С1s. При этом достигается снижение интенсивности венозных жалоб и повышение качества жизни пациенток.

В перспективе развития флебологической практики такое лечение может быть базовым для блокирования перехода так называемых «малых» классов (С0s и C1s) хронических заболеваний вен с транзиторным рефлюксом в варикозный класс C2 по классификации СЕАР [21].

Выводы

1. Патологические расстройства при внутрикожном варикозе нижних конечностей включают нарушения вязко-упругих свойств стенки вен, что в 40,1% наблюдений способно вызывать транзиторный (вечерний) рефлюкс по БПВ.

2. Обнаружить транзиторный рефлюкс крови по БПВ при УЗДС можно при применении дневного ортостатического теста, который естественен, не нарушает условий жизни исследуемого и дает возможность оценки функционального резерва индивидуальных вязко-упругих свойств венозной стенки конкретного человека в условиях индивидуальной физической активности.

3. Применение препарата МОФФ (Детралекс, Сервье) 1000 мг 1 раз в день по утрам в течение 2 месяцев у больных с внутрикожным варикозом устраняет транзиторные вечерние рефлюксы по БПВ в 64,4% наблюдений и уменьшает их протяженность в 35,6% случаев; при этом уменьшается выраженность клинической симптоматики и повышается качество жизни.


Литература/References

  1. Weiss R.A., Weiss M.A. Resolution of pain associated with varicose and telangiectatic leg veins after compression sclerotherapy. J. Dermatol. Surg. Oncol. 1990; 16: 333–336.
  2. Цуканов Ю.Т., Цуканов А.Ю. Пятилетние результаты комплексного лечения пациенток с телеангиоэктазиями и ретикулярным варикозом нижних конечностей. Флебология. 2013; 1: 7: 30–35.
  3. Mariani F., Bianchi V., Mancini S. Telangiectases in venous insufficiency: point of reflux and treatment strategy. Phlebology. 2000; 15: 38–42.
  4. Caggiati A., Philips M., Lametschwandtner A., Allegra C. Valves in small veins and venules. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2006; 32: 447–452.
  5. Tsoukanov Yu.T., Tsoukanov A.Yu., Nikolaychuk A. Great saphenous vein transitory reflux in patients with symptoms related to chronic venous disorders, but without visible signs (C0s), and its correction with MPFF treatment. Phlebolymphology. 2015; 22: 1: 18–24.
  6. Bergan J.J., Schmid-Schonbein G.W., Smith P.D., et al. Chronic venous disease. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 488–498.
  7. Tsukanov Yu.T., Nikolaichuk A. The case of GSV transient (evening, orthodependent) reflux in a hip going into the tributary in woman with reticular varicose veins (C1s). J. Vasc. Med. Surg. 2015; 3: 219.
  8. Nicolaides A., Kakkos S., Eklof B., et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int. Angiol. 2014; 33: 126–139.
  9. Lyseng-Williamson K.A., Perry C.M. Micronised purified flavonoid fraction. A review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids. Drugs. 2003; 63: 71–100.
  10. Цуканов Ю.Т. Региональная венозная гиперволемия – ведущий клинико-патофизиологический феномен при варикозной болезни. Ангиология и сосудистая хирургия 2001; 7: 2: 53–57.
  11. Labropoulos N. Cut point on normal and pathological values of reflux. Medicographia. 2008; 30: 157–162.
  12. Launois R., Mansilha A., Jantet G. International psychometric validation of the Chronic Venous Disease quality of life Questionnaire (CIVIQ-2). Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2010; 40: 783–789.
  13. Schadeck M. Duplex scanning study of great saphenous veins in children: diameter, reflux and influence on therapy [in French]. Phlebology. 1996; 49: 413–418.
  14. Van Cleef J.F., Hugentobler J.P., Desvaux P., et al. Endoscopic study of reflux of the saphenous valve [in French]. J. Mal. Vasc. 1992; 17: 113–116.
  15. Asbeutah A.M., Al-Enezi M., Al-Sharifi N.M., et al. Changes in the diameter and valve closure time of leg veins across the menstrual cycle. J. Ultrasound Med. 2014; 33: 803–809.
  16. Mashiah A., Berman V., Thole H.H., et al. Estrogen and progesterone receptors in normal and varicose saphenous veins. Cardiovasc. Surg. 1999; 7: 327–331.
  17. Богачев В.Ю. Гормоноиндуцированная флебопатия. Новая проблема современной флебологии. Ангиология и сосудистая хирургия 2002; 8(3): 50–54.
  18. Цуканов Ю.Т., Цуканов А.Ю., Баженов В.Н. Влияние оральных контрацептивов на диаметр магистральных вен нижних конечностей в ортостазе и его коррекция. Ангиология и сосудистая хирургия 2008; 14(1): 75–77.
  19. Ibegbuna V., Nicolaides A.N., Sowade O., et al. Venous elasticity after treatment with Daflon 500 mg. Angiology. 1997; 48: 45.
  20. Gargouil Y.M., Perdrix L., Chapelain B., Gaborieau R. Effects of Daflon 500 mg on bovine vessels contractility. Int. Angiol. 1989; 8: 19–22.
  21. Eklof B., Rutherford R.B., Bergan J.J., et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement. J. Vasc. Surg. 2004; 40: 1248–1252.