Фармакогенетика – новый инструмент для персонифицированной оценки безопасности и эффективности антитромботических препаратов

Е.П. Панченко, Ю.А. Михеева, Е.С. Кропачёва, А.Л. Комаров, Д.А. Сычёв*, А.Е. Донников**

Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ РФ, * Институт клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора, ** ООО «ДНК-Технология»

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антитромботические препараты, фармакогенетика.


Эффективность антитромботических препаратов устанавливается на основании результатов крупных проспективных рандомизированных исследований. С другой стороны, по мере накопления опыта по применению лекарств, анализа исходов больных из регистров становится очевидным, что эффективность и частота осложнений при использовании лекарственных препаратов может различаться у разных пациентов.

Успехи молекулярной биологии способствовали развитию нового фармакологического направления – фармакогенетики, которая занимается поиском генетических особенностей человека, определяющих эффективность метаболизма лекарственных препаратов.

В последние несколько лет были обнаружены особенности генотипа, определяющие чувствительность пациента к варфарину. Хорошо известно, что величина индивидуальной дозы варфарина, поддерживающей терапевтический диапазон МНО, не бывает одинаковой. Наш опыт использования варфарина указывает на то, что наряду с больными, принимающими средние поддерживающие дозы, составляющие 6-7 мг в сутки, довольно часто встречаются больные, которым достаточно и 1,5 мг варфарина для поддержания терапевтических значений МНО. Исследованиями последних лет было показано, что это связано с генетическими особенностями пациентов. Анализ более 200 больных, принимающих варфарин, показал, что у 25-30% Московской популяции встречаются полиморфизмы генов, контролирующих основной фермент биотрансформации варфарина в печени – CYP2C9 и молекулу-мишень VKORC1. Носительство полиморфных аллелей повышает чувствительность к варфарину. У таких больных крайне высок риск развития кровотечений при использовании стандартной схемы насыщения варфарином. Есть основания полагать, что исследование фармакогенетики варфарина оптимизирует расчет стартовой и поддерживающей доз препарата, ускорит достижение целевого значения МНО и снизит риск кровотечений, по меньшей мере, у носителей полиморфизмов.

Недавно были выявлены также и генетические особенности пациентов, которые могут оказать влияние на эффективность широко используемого антиагреганта – клопидогрела. Клопидогрел метаболизируется в печени с помощью нескольких изоферментов цитохрома P450:CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19, среди которых последний имеет наибольшее практическое значение. Оказалось, что довольно часто (среди Московской популяции до 25-30%) встречаются полиморфизмы генов, контролирующих CYP2C19, а их носительство ассоциируется со снижением содержания в крови активного метаболита клопидогрела, меньшим подавлением функции тромбоцитов и большей частотой тромботических исходов.

Заключение. Доля пациентов, имеющих гиперчувствительность к варфарину и снижение метаболизма клопидогрела в России весьма существенна. Исследование фармакогенетики варфарина и клопидогрела позволяет оптимизировать антитромботическую терапию у больных, имеющих показания к приему указанных препаратов.