Опыт применения сиролимус-элюирующих стентов у пациентов с ишемической болезнью сердца

Л.Н. Маслов

НИИ кардиологии СО РАМН, лаборатория экспериментальной кардиологии,
г. Томск, Россия

РЕФЕРАТ: Сиролимус-элюирующие стенты сняли остроту проблемы рестенозов, но не решили ее полностью. Опубликованные данные позволяют сделать вывод об эффективности стентов, содержащих сиролимус, в лечении рестеноза внутри стента. Основная проблема в применении стентов с антипролиферативным покрытием связана с возможностью тромбоза стентов в результате замедленной или неполной эндотелизации поверхности стента. Многие исследователи обращают внимание на отсутствие различий в частоте развития острого инфаркта миокарда и летальности после стентирования с использованием сиролимус-элюирующих стентов и обычных непокрытых стентов. Несмотря на обилие статей o коронарной ангиопластике, только единичные работы являются рандомизированными исследованиями применения стентов с антипролиферативным покрытием для лечения сложных поражений коронарных артерий.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сиролимус-элюирующий стент, стеноз, окклюзия, рестеноз внутри стента.


При поиске новых методов профилактики и лечения рестенозов внутри стента (РВС) наибольший успех ожидал инвазивных кардиологов в случае применения стентов с антипролиферативным покрытием или, как их называют в зарубежной литературе, "drug-eluting stents" (препарат-элюирующие стенты) [1, 2, 3, 4, 5]. Первые клинические испытания указанных стентов были проведены в Бразилии под руководством проф. J.E. Sousa с декабря 1999 г. по февраль 2000 г., а первая публикация появилась в январе 2001 г. [6]. Исследования проводились при финансовой поддержке компании Johnson & Johnson (США), разработавшей первый стент, содержащий сиролимус (рапамицин) [6]. Первоначально эти стенты были названы сиролимус-покрытыми стентами (sirolimus-coated stent) [6], это название закрепилось в отечественной литературе [7, 8]. Однако уже в следующей публикации авторы стали использовать термин «сиролимус-элюирующий стент» (sirolimus-eluting stent) [9], поскольку подобное название более верно отражало конструктивную особенность стента. Дело в том, что этот стент покрыт адсорбентом, а не рапамицином [1, 9, 10, 11, 12, 13]. В покрытых стентах в качестве адсорбентов используют полиакрил, полилактат, полиэтиленвинилацетат, фосфорилхолин, хондроитинсульфат + желатин, poly(lactide-co-Σ-caprolactone), poly-n-butyl-methacrylate [12, 13]. Адсорбент достаточно прочно удерживает рапамицин, а кровь, протекая через стент, постепенно вымывает (элюирует) из него сиролимус, то есть стент с антипролиферативным покрытием напоминает хроматографическую колонку, в которой кровь выполняет роль элюирующего раствора [12, 13]. Русский термин «элюирование», как и английское слово "elution", происходит от латинского слова «elure» – вымывать [14]. Результаты первого небольшого клинического исследования, выполненного на 30 пациентах, оказались впечатляющими. Ультразвуковые и ангиографические исследования показали, что через 8 мес. после имплантации сиролимус-элюирующих стентов (СЭС) ни один из 30 пациентов не имел признаков РВС или краевого стеноза [6]. Имплантация стента не провоцировала таких неблагоприятных исходов, как смерть, инфаркт миокарда, тромбоз внутри стента, повторная реваскуляризация [6]. Эти данные были подтверждены в более поздних работах [9, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]. Однако прежде чем перейти к обсуждению этих данных, следует сказать несколько слов о предыстории этого открытия.

Первые две статьи о существовании антибиотика рапамицина (Rapamycin) были опубликованы в 1975 г. в одном из октябрьских номеров японского журнала J. Antibiot. [23, 24]. Работа была посвящена антифунгицидной активности нового антибиотика, выделенного из грибка Streptomyces hygroscopicus [23, 24]. Руководитель работы доктор S.N. Sehgal назвал новый антибиотик рапамицином, поскольку грибок, из которого был выделен названный макролид, был обнаружен в почве на о. Пасха (туземное название – Rapa Nui) [23, 24]. Рапамицин принадлежит к группе макролидных антибиотиков, его молекула имеет довольно сложное строение C51H79NO13 [25]. Позднее выяснилось, что препарат обладает антипролиферативными свойствами и подавляет рост раковых опухолей у подопытных животных [26], а благодаря своей иммуносупрессивной активности рапамицин способен ингибировать реакцию отторжения трансплантата [26, 27]. В 1999 г. в Европе прошло успешное многоцентровое испытание названного антибиотика как препарата, подавляющего отторжение пересаженных почек [28]. В настоящее время рапамицин производится американской компанией Wyeth-Ayerst Research, и он больше известен под названием «сиролимус» (Sirolimus) [29]. Сиролимус оказывает мощный антипролиферативный эффект в отношении гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов, оказывает цитостатическое действие и вызывает апоптоз названных клеток [30, 31]. Полагают, что внутриклеточным рецептором рапамицина является белок, связывающий препарат FK506 (такролимус) (FK506-binding protein 12, FKBP12) [25, 29, 32]. Комплекс сиролимус-FKBP12, в свою очередь, взаимодействует с киназой TOR (Target Of Rapamycin), которая участвует в регуляции деления клетки [29], а по другим данным этот комплекс ингибирует киназу p34cdc2, участвующую в регуляции митоза [25]. Ингибирование названной протеинкиназы комплексом сиролимус-FKBP12 приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1 [25, 29].

Несколько иное объяснение антипролиферативного действия рапамицина предложили R. Gallo и соавт. [33]. Не опровергая вышеуказанную точку зрения о том, что сиролимус связывается с FKBP12, они попытались проследить, к каким событиям в клетке приводит подобное взаимодействие антибиотика и FKBP12 [33]. Свиньям со стентированными коронарными артериями вводили рапамицин (3 или 28 дней), а затем через 3 и 28 суток после эндоваскулярного вмешательства выполняли иммуноблоттинг стентированных коронарных артерий [33]. Выяснилось, что введение названного макролида приводит к трехкратному увеличению количества белка p27 в поврежденных артериях, этот белок является ингибитором циклин-зависимых протеинкиназ (cdc2 и cdk2), которые участвуют в делении клетки [33]. Известно, что любое ингибирование cdc2 и cdk2 приводит к остановке клеточного цикла [34, 35]. Субстратом для названных киназ является белок pRb (protein of Retinoblastoma), который они фосфорилируют [33]. Этот белок является ключевым регулятором пролиферации гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, его фосфорилирование приводит к усилению деления названных клеток, а дефосфорилирование – к остановке клеточного цикла [35]. Таким образом, удалось выстроить всю цепочку событий, которые приводят к остановке гиперплазии неоинтимы:

(1) образование комплекса сиролимус-FKBP12 → усиление экспрессии белка p27 → ингибирование циклин-зависимых протеинкиназ → дефосфорилирование белка pRb → остановка клеточного цикла гладкомышечных клеток в фазе G1.

Рапамицин не нашел широкого применения в терапии грибковых и онкологических заболеваний, где его первоначально предполагали использовать [23, 24, 26, 27], но, благодаря экспериментальной работе R. Gallo и соавт. [33], получил свое применение в интервенционной кардиологии как препарат, подавляющий возникновение рестеноза. Эти исследователи в опытах на свиньях со стентированными коронарными артериями показали, что курсовое внутримышечное введение животным рапамицина задерживает гиперплазию неоинтимы [33]. Интересно отметить, что данные о доклинических испытаниях интракоронарной установки СЭС были опубликованы в сентябре 2001 г. [36], то есть через несколько месяцев после появления первого сообщения о клинической апробации названных стентов [6]. Это тот редкий случай в истории медицины, когда клинические и доклинические исследования выполнялись практически одновременно. В настоящее время сиролимус-элюирующие стенты под названием "Cypher" производятся компанией Cordis, Johnson & Johnson. Результаты первого успешного клинического испытания сиролимуса [6] были подтверждены в многочисленных более поздних работах [1, 9, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 37, 38].

Так, в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании RAVEL, выполненном в 2002 г. [21], были подтверждены результаты первого клинического исследования эффективности стентов "Cypher". В исследование были включены 238 пациентов из 19 медицинских центров, которым имплантировали СЭС или голометаллические стенты (ГМС) [21]. Через 6 мес. после имплантации ГМС при ангиографическом и ультразвуковом внутрисосудистом исследовании коронарных артерий было обнаружено сужение просвета артерий на 29%, а у пациентов с СЭС этот показатель составлял всего 1% [21]. У пациентов с СЭС не было тромбозов и гиперплазии неоинтимы по краям стента (краевой стеноз) [21]. В исследование SIRIUS (SIRolImUS-coated Bx Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions) были включены 533 больных с СЭС и 525 пациентов с ГМС [39]. Через год наблюдения в группе с покрытыми стентами в 4,9% случаев потребовалась повторная реваскуляризация, а в группе контроля (ГМС) – 20% (p<0,001) [39].

В 2002 г. были опубликованы результаты небольшого (всего 15 пациентов), но длительного наблюдения за пациентами с СЭС [15]. Через два года после имплантации названных стентов ультразвуковые и ангиографические исследования показали, что ни один пациент не имел признаков рестеноза [15]. Идентичные данные получили бразильские кардиологи в ходе двухгодичного наблюдения за 30 пациентами с имплантированными стентами, содержащими рапамицин [10, 11]. В 2006 г. были опубликованы результаты двухлетнего наблюдения за 508 пациентами, которым установили СЭС, и 450 больными, которым имплантировали обычные стенты [37]. Оказалось, что частота неблагоприятных событий в группе СЭС составила 15,4%, а для ГМС – 22%. Разница невелика, но достоверна (p=0,01). Частота повторных реваскуляризаций в группе СЭС составила 8,2%, а для обычных стентов – 14,8% (p=0,002).

В 2007 г. были опубликованы результаты итальянского многоцентрового исследования, включавшего 3064 пациента с препарат-элюирующими стентами и 7565 больных с обычными стентами [38]. Двухлетнее наблюдение показало, что частота неблагоприятных событий в группе стентов с антипролиферативным покрытием составила 17,8%, а в группе с обычными стентами – 21%. Можно видеть, что разница невелика, но имеет высокую степень достоверности (р=0,003). По частоте летальных исходов и острых инфарктов миокарда (ОИМ) группы не различались. Частота повторных реваскуляризаций в группе с покрытыми стентами составила 9,1%, а в группе с обычными стентами – 12,9% (р<0,00001) [38]. Таким образом, при длительном наблюдении была убедительно продемонстрирована более высокая клиническая эффективность СЭС по сравнению с обычными стентами [37, 38].

В 2004 г. были проведены первые клинические испытания применения покрытых стентов для лечения бифуркационных стенозов у 58 пациентов [40, 41]. В этом случае число неблагоприятных исходов через 6 мес. составило 10% (один больной умер, а 5 потребовалась повторная реваскуляризация) [41]. Сходные результаты были получены в исследовании, выполненном A. Colombo и соавт. [42]. В это исследование были включены 85 пациентов с бифуркационными стенозами, которым устанавливали стенты "Cypher", содержащие сиролимус. Продолжительность наблюдения составила 6 мес. В 15% случаев не удалось в полной мере достичь оптимального результата, а 7 больным потребовалась повторная реваскуляризация, поэтому авторы сделали вывод, что техника стентирования подобных стенозов нуждается в дальнейшем совершенствовании [42].

Датские кардиологи попытались выяснить, как повлияло применение стентов с антипролиферативным покрытием на частоту РВС при бифуркационных поражениях коронарной артерии [43]. В исследование были включены 63 пациента с бифуркационными поражениями, которым установили СЭС, и 63 больных с бифуркационными поражениями, которым имплантировали обычные стенты. Через год наблюдения частота РВС основной артерии бифуркации в группе СЭС была равна 4,9%, а в группе с обычными стентами – 28,3%; в случае боковой ветви коронарной артерии в группе СЭС – 14,8%, а для обычных стентов – 43,4% (р<0,001) [43]. За год наблюдения тромбозы стента не удалось выявить у больных с сиролимус-элюирующими стентами, а среди пациентов с ГМС они возникали в 9% случаев (р=0,02). Китайские кардиологи попытались выяснить, какие стенты безопаснее и эффективнее при бифуркационных стенозах [44]: сиролимус-элюирующие (стенты "Cypher") или паклитаксель-элюирующие (стенты "Taxus")? Оказалось, что частота острых окклюзий боковой ветви при стентировании основной артерии для стентов "Cypher" равна 6,9%, а для стентов "Taxus" – 11,9% (р<0,05). Авторы сделали вывод, что стенты "Cypher" более безопасны при коронарной ангиопластике бифуркационных поражений, чем стенты "Taxus" [44].

В 2007 г. были опубликованы результаты совместного итало-голландского исследования эффективности бифуркационного стентирования (имплантации двух стентов) и применения одного стента, включавшего 324 пациента с бифуркационными поражениями, которым имплантировали два стента (n=263) или один (n=61) сиролимус-элюирующий стент [45]. Годовое наблюдение за пациентами показало, что частота неблагоприятных исходов стентирования бифуркационных поражений составила 13%, а среди пациентов с небифуркационными стенозами – 11% (p=0,46), при установке двух стентов в бифуркацию – 9,8%, а при имплантации одного стента – 14,1% (p=0,53). Авторы статьи сделали вывод, что установка СЭС является эффективным методом лечения бифуркационных поражений, а стратегия применения одного или двух стентов не имеет заметных преимуществ друг перед другом [43, 45]. В 2007 г. были опубликованы результаты многоцентрового годового наблюдения за пациентами (n=150) с бифуркационными стенозами, которым установили паклитаксель-элюирующие стенты [46]. Частота повторных реваскуляризаций оказалась довольно высокой – 14% [46]. В связи с ограничением гиперплазии неоинтимы при использовании покрытых стентов появилась возможность расширения технических подходов выполнения стентирования, систематизация которых была проведена в обзоре I. Iakovou и соавт. [47]. Итальянские кардиологи предложили для использования и представили отдаленные результаты применения «техники раздавливания» ("crush" technique) при стентировании бифуркационных стенозов коронарных артерий [48]. В исследовании L. Ge и соавт. [48] было изучено значение kissing постдилатации для повышения эффективности стентирования бифуркационных поражений. В исследование были включены 116 пациентов, у которых выполняли kissing дилатацию, и 65 больных без подобной процедуры. Всем пациентам имплантировали покрытые стенты. Наблюдения за больными велись в течение 9 мес. Рестеноз боковой ветви в случае применения "crush" техники с kissing дилатацией был отмечен у 11,1%, а если подобная процедура не проводилась, то частота рестенозов составила 37,9% (p<0,001) [48]. Частота повторных реваскуляризаций для всех пациентов составила 14,9% [48], что выше, чем при коронарной ангиопластике единичных фокальных стенозов [39, 49]. Авторы сделали вывод, что при стентировании бифуркационных поражений обязательна kissing постдилатация. Аналогичное исследование было выполнено в Голландии [50]. Оно включало 231 пациента с бифуркационными поражениями коронарных артерий, которым в участок бифуркации установили стенты с антипролиферативным покрытием. Через 9 мес. у 4,3% из них развился тромбоз внутри стента, 10% больных потребовалась повторная реваскуляризация, а частота неблагоприятных событий составила 16,5% [50]. Эти показатели были заметно выше, чем при стентировании единичных фокальных стенозов коронарных артерий [39, 49].

Таким образом, применение стентов с антипролиферативным покрытием позволило улучшить отдаленный прогноз ангиопластики бифуркационных стенозов. Однако частота рестенозов и повторных реваскуляризаций остается все же очень высокой, вопрос поиска оптимальной техники исполнения бифуркационного стентирования остается открытым. Наиболее часто неблагоприятные исходы наблюдаются при ангиопластике бифуркационных поражений с вовлечением ствола левой коронарной артерии, поэтому некоторые авторы рекомендуют при стенозе подобной локализации отдавать предпочтение коронарному шунтированию [51]. Согласно рекомендациям Американской Ассоциации сердца, при стенозе ствола левой коронарной артерии следует использовать хирургическую реваскуляризацию сердца [52]. Однако некоторые авторы полагают, что в настоящее время назрела настоятельная необходимость в проведении многоцентрового рандомизированного исследования, в котором проводился бы сравнительный анализ эффективности коронарного шунтирования и стентирования стеноза ствола левой коронарной артерии с использованием стентов с антипролиферативным покрытием [52]. В 2004 г. C.A. Arampatzis и соавт. сообщили о результатах имплантации 16 пациентам стентов, содержащих рапамицин, в ствол левой коронарной артерии [53]. Кроме того, 8 больным из 16 было выполнено стентирование огибающей артерии [53]. Через 6 месяцев после стентирования у одного пациента развился инфаркт миокарда и у одного сформировался рестеноз [53]. Поскольку это наблюдение было выполнено на сравнительно небольшой группе, то об эффективности применения покрытых стентов для лечения стеноза ствола левой коронарной артерии судить достаточно сложно, можно лишь предполагать, что стентирование левой коронарной артерии является эффективным методом лечения ИБС. В Милане было выполнено стентирование ствола левой коронарной артерии с использованием покрытых стентов, содержащих сиролимус и паклитаксель, у 85 пациентов [54]. Наблюдение в течение 6 мес. показало, что частота неблагоприятных исходов (20%) в этой группе достоверно ниже (p<0,04), чем в группе пациентов, которым установили ГМС (34%) [54]. Однако, как и в вышеупомянутой работе, исследователи достаточно осторожно подошли к вопросу об эффективности применения покрытых стентов для лечения поражений ствола левой коронарной артерии. В 2006 г. А. Chieffo и соавт. опубликовали результаты сравнительного анализа кардиохирургического и эндоваскулярного лечения поражений ствола левой коронарной артерии, не распространяющихся на бифуркацию [55]. У 142 пациентов, включенных в это исследование, выполнили коронарное шунтирование, а 107 больным установили стенты с антипролиферативным покрытием. Через год после лечения не удалось выявить достоверного различия между группами по частоте летальных исходов, инсультов, инфарктов миокарда и повторных реваскуляризаций [55]. Непосредственного успеха удалось добиться у 106 пациентов, одному были вынуждены сделать коронарное шунтирование [56]. Трехлетнее наблюдение за этими пациентами показало, что частота неблагоприятных исходов у них составила 7,4%, а частота развития рестенозов – 0,9%. Авторы работы сделали следующий вывод: имплантация стентов с антипролиферативным покрытием является безопасным и высокоэффективным методом лечения стеноза ствола левой коронарной артерии [56]. Несколько иначе дело обстоит в случае дистального стеноза или бифуркационного стеноза главного ствола левой коронарной артерии. Сотрудниками Тораксцентра Роттердама были представлены отдаленные результаты стентирования с использованием покрытых стентов у пациентов с дистальным поражением главного ствола указанной артерии [57]. В исследование были включены 94 пациента, у 48 из них был дистальный стеноз, а у 46 – бифуркационный стеноз. Через 1,5 года частота неблагоприятных событий в случае бифуркационного стеноза была равна 31%, а в случае дистального стеноза – 28% [57]. Сходные цифры те же авторы приводят в другой своей работе, которая была выполнена на 110 пациентах со стенозом главного ствола левой коронарной артерии, 55 из них имплантировали СЭС, а 55 установили ПЭС [58]. Через 2 года после стентирования частота неблагоприятных исходов в группе СЭС составила 25%, а в группе ПЭС – 29%. Итальянские кардиологи включили в свое исследование 70 пациентов, которые в большинстве случаев имели бифуркационный стеноз ствола левой коронарной артерии [59]. Через год после стентирования у 80% из них было выполнено повторное ангиографическое исследование. Частота рестенозов в случае применения СЭС была равна 10,7%, а в случае ПЭС – 16,1% (р=0,58). Этот факт позволил авторам сделать вывод о том, что стенты с антипролиферативным покрытием безопасны, и их можно использовать для лечения бифуркационного поражения ствола левой коронарной артерии [59]. В чем причина столь явного различия между голландским и итальянским исследованием – неясно. На наш взгляд, окончательные выводы можно будет сделать только при многоцентровом исследовании, включающем большое количество пациентов. Однако, если речь идет об обычном стенозе главного ствола левой коронарной артерии (без бифуркационного поражения), то имплантация препарат-элюирующих стентов дает хороший результат.

Общеизвестно, что непосредственные и отдаленные результаты эндоваскулярной и хирургической реваскуляризации хуже у пациентов с множественными (мультисосудистыми) сосудистыми поражениями, чем у людей с единичными стенозами коронарных артерий [51, 60]. Выше мы уже отмечали, что первоначально элюирующие стенты имплантировали только пациентам с единичными поражениями коронарных артерий. Поэтому важно было оценить клинический эффект применения СЭС при многососудистых стенозах коронарных артерий. Уже в 2004 г. P.A. Lemos и соавт. включили в исследование пациентов (n=958) с единичными, множественными (мультисосудистыми) и бифуркационными поражениями коронарного русла [18]. Половине пациентов имплантировали стенты, содержащие рапамицин (n=508), а другой половине (n=450) установили ГМС [18]. Наблюдение продолжалось в течение года. Оказалось, что у тех пациентов, которым установили СЭС, частота неблагоприятных событий (смерть, инфаркт миокарда, РВС) составила 9,7%, а у больных с ГМС – 14,8% (p<0,008) [18]. В 2004 г. были опубликованы результаты рандомизированного сравнительного исследования клинической эффективности применения ГМС и СЭС при множественных поражениях коронарных артерий – исследование ARTS (Arterial Revascularization Therapies Study) [61]. В исследование были включены 150 пациентов, которым имплантировали ГМС, и 150 больных, которым установили СЭС. Выяснилось, что через 6 мес. после применения ГМС частота неблагоприятных исходов (смерть, инсульт, инфаркт миокарда, повторная реваскуляризация) составляет 21%, а в случае использования покрытых стентов – 10% (p<0,01) [61]. Следовательно, при мультисосудистых поражениях коронарных артерий целесообразно применять стенты, элюирующие рапамицин [61].

По образному выражению N. Kukreja: «Хронические окклюзии остаются одной из последних крепостей, не взятых интервенционными кардиологами» [62]. На Международном съезде кардиологов, проходившем в Нью-Йорке в 2004 г., решено было «хронической» называть окклюзию длительностью более трех месяцев [63]. Согласно данным J. Daemen и P.W. Serruys [64], при диагностической ангиографии у 52% пациентов выявляется окклюзия или стеноз коронарной артерии более чем на 70%. Наиболее часто выявляется хроническая окклюзия правой коронарной артерии – 45% всех окклюзий, на долю левой коронарной артерии приходится 28%, а для огибающей артерии – 27% [65]. Низкая эффективность баллонной дилатации в лечении хронических окклюзий коронарных артерий общеизвестна [51, 66, 67, 68]. Так, по данным M.R. Bell и соавт. [66], при ангиопластике коронарных артерий непосредственного успеха удается добиться только у 66% пациентов с хронической тотальной окклюзией венечных артерий. Для сравнения: баллонная дилатация стенозированных артерий позволяет восстановить коронарную перфузию у 84% пациентов [69]. Кроме того, низкая эффективность баллонной дилатации окклюзированных артерий во многом определяется высокой частотой возникновения повторных окклюзий дилатированных артерий [68]. Через 6 мес. после эндоваскулярной дилатации ангиографически рестеноз выявляется у 45% пациентов с окклюзией и у 34% больных со стенозом коронарных артерий [68]. В настоящее время принято считать, что наибольшего успеха при ангиопластике окклюзий удается добиться, если длительность существования окклюзии не превышает 3 мес.; если окклюзия имеет небольшую протяженность; если рядом с участком окклюзии отсутствует боковая ветвь и бляшка не кальцинирована [65]. Наиболее важную роль в успехе реканализации окклюзированной артерии играет «возраст» окклюзии. G.W. Stone и соавт. приводят данные исследования, включавшего 116 пациентов, средняя продолжительность существования окклюзии у них составляла 22 мес. [65]. Успешной реканализации окклюзированной артерии удалось добиться только у 54% этих больных [65]. В среднем же цифра непосредственного успеха коронарной ангиопластики при хронических окклюзиях в разных центрах колеблется от 74% до 77% [63].

Внедрение в клиническую практику стентов позволило существенно улучшить результаты реканализации окклюзированных артерий. Частота рестенозов (за год наблюдения) снизилась с 62% при баллонной дилатации до 38% при стентировании (p<0,0001), частота реокклюзий уменьшилась с 20% при баллонной дилатации до 8% при стентировании (p<0,0001), а количество повторных реваскуляризаций снизилось с 31% до 15% (p<0,0001) [65]. Несмотря на столь явное улучшение исходов эндоваскулярного вмешательства, частота рестенозов и реокклюзий после имплантации ГМС остается все же очень высокой. Для хронических окклюзий остается высокой частота неблагоприятных исходов на госпитальном этапе – 3,8%, включая летальность у 1,3% больных [65]. Особенно высока частота возникновения рестенозов (44% больных за 6 мес.), если длина окклюзированного участка артерии превышала 18 мм [67]. Внедрение в клиническую практику лазерной и механической атерэктомии с последующей имплантацией стентов позволило добиться непосредственного успеха у 91% пациентов с тотальной окклюзией коронарных артерий [70]. К сожалению, атерэктомия не повлияла на развитие РВС, который через 6 мес. возник у 40% больных [70]. Надежда на улучшение показателей ангиопластики появилась после внедрения в практику стентов с антипролиферативным покрытием. Первая публикация об использовании покрытых стентов при окклюзии коронарных артерий появилась в 2004 г. [71]. В исследование были включены 84 пациента с хроническими окклюзиями коронарных артерий, 56 из них установили сиролимус-элюирующие стенты, а остальным 28 имплантировали ГМС. Через год после стентирования в группе СЭС у 3,6% больных произошли неблагоприятные события, а в группе ГМС – у 27,3% (p<0,05) [71]. Через 6 мес. после стентирования реокклюзия в группе СЭС произошла только у одного пациента, бинарный рестеноз был зафиксирован у 9% больных с сиролимус-элюирующими стентами [71]. Эти показатели были существенно лучше, чем при установке ГМС [63], но заметно хуже, чем при использовании СЭС для реваскуляризации фокальных стенозов, когда за полгода наблюдения РВС отмечался только у 1% пациентов [21].

В 2007 г. E. Meliga и соавт. [72] сообщили о первом успешном применении СЭС при хронических окклюзиях аортокоронарных шунтов. Однако в том же 2007 г. появилась публикация о том, что восстанавливать проходимость шунтов с помощью сиролимус-элюирующих стентов нецелесообразно. В исследование были включены 75 пациентов с 96 поражениями коронарных шунтов, 38 больным установили СЭС, а 37 пациентам – ГМС. Через 32 месяца в группе СЭС погибли 11 человек (у всех 11 смерть была связана с патологией сердца), а в группе с обычными стентами все больные были живы (p<0,001). По частоте ОИМ и повторных реваскуляризаций группы не различались. Следовательно, у пациентов с окклюзией венозных шунтов следует прибегать к повторному коронарному шунтированию или эндоваскулярному вмешательству с использованием ГМС.

Согласно данным G.W. Stone и соавт. [63], заметного улучшения насосной функции левого желудочка после ангиопластики удается добиться только в том случае, если продолжительность окклюзии не превышает 6 мес. На наш взгляд, к подобной процедуре нужно прибегать в первую очередь у пациентов с гибернированным миокардом, в этом случае эффект реканализации на сократимость сердца будет более выражен. Впрочем, вполне возможно, что коронарная ангиопластика дает положительный эффект и у пациентов, у которых отсутствует гибернированный миокард. В пользу целесообразности проведения коронарной ангиопластики у всех пациентов с хроническими окклюзиями говорят показатели летальности [63]. Через год после успешной реканализации окклюзированных артерий летальность составляет 10%, а если возобновить коронарный кровоток на участке окклюзии не удалось – 19% (<0,001). Через 10 лет после успешной реканализации умирает 26% пациентов, а в случае безуспешного вмешательства – 35% (р=0,001) [63]. Эти данные говорят о том, что коронарная ангиопластика окклюзированных артерий способна существенно снизить летальность среди пациентов с хроническими окклюзиями коронарных артерий [63].

Результаты первых клинических наблюдений о применении СЭС при протяженных стенозах (более 20 мм) были опубликованы в 2004 г. [16], а в 2005 г. были опубликованы данные о применении подобных стентов при очень протяженных стенозах (более 64 мм) [1]. Авторы подошли к оценке полученных данных достаточно осторожно. Они утверждали, что по своей безопасности длинные покрытые стенты не уступают ГМС [1, 16]. В 2006 г. были опубликованы результаты исследования, включавшего пациентов с протяженными стенозами коронарных артерий, 124 из них установили СЭС, а 141 – имплантировали ГМС [73]. Через 6 мес. после реканализации частота РВС в группе СЭС составила 3,1%, а в группе ГМС – 34,2% (p<0,0001) [73]. Следовательно, при лечении протяженных стенозов предпочтение следует отдавать стентам с антипролиферативным покрытием.

Сотрудники Тораксцентра в Роттердаме представили результаты стентирования артерий малого диаметра препарат-элюирующими стентами [74]. Пациентам имплантировали стенты в артерии, имеющие диаметр 2,25 мм, 107 больным установили СЭС, остальным 90 – ПЭС. Через 2 года после стентирования частота неблагоприятных событий (смерть, ОИМ, повторная реваскуляризация) в группе сиролимус-элюирующих стентов составила 10%, а в группе паклитаксель-элюирующих стентов – 23% (p=0,02). Аналогичное исследование было выполнено в США J.W. Moses и соавт. [75]. В исследование были включены 100 пациентов, которым установили сиролимус-элюирующие стенты в артерии диаметром 2,25 мм. Шестимесячное наблюдение показало, что частота ангиографически выявленных рестенозов составила 16,9% [75]. Частота повторных реваскуляризаций составила 4%. Эти факты не помешали авторам статей сделать вывод, что сиролимус-элюирующие стенты безопасны и эффективны в лечении стенозов как крупных (>3 мм), так и мелких артерий (2,25 мм) [74, 75].

Основная проблема, потенциально исходящая от применения стентов с антипролиферативным покрытием, связана с возможным повышением количества тромбозов стентов в результате замедленной (или неполной) эндотелизации. Многие исследователи обращают внимание на отсутствие различий в частоте развития ОИМ и летальности после стентирования с использованием СЭС и ГМС. D.R. Holmes и соавт. сообщили, что среди больных с СЭС общая смертность составила 4,1%, а у пациентов с обычными стентами – 3,2% (р=0,37) [76]. В их исследование были включены 1748 пациентов с сиролимус-элюирующими (n=878) и ГМС (n=870). Через 2,6 года 64 (3,7%) из них умерли. Сходные результаты получили С. Spaulding и соавт. [77]. В их рандомизированное исследование были включены 1748 пациентов, половине из них установили СЭС, а другой половине – ГМС. Наблюдение велось в течение 4 лет. Через 4 года в группе СЭС выжило 93,3% больных, а с ГМС – 94,6% (р=0,28). Авторы выделили группу больных сахарным диабетом (n=428). Оказалось, что среди этих пациентов в случае имплантации СЭС выживаемость за 4 года равна 95,6%, а в случае имплантации ГМС – 87,8% (р=0,008) [77]. Следовательно, сиролимус-элюирующие стенты способны снизить летальность у больных ИБС с сахарным диабетом. Прямо противоположный результат получили D.O. Williams и соавт. [78]. В их исследование были включены 6906 больных из 140 медицинских центров, 397 из них установили ГМС, 3873 пациентам имплантировали СЭС, а 2636 установили ПЭС. Через год после коронарной ангиопластики частота летальных исходов и инфарктов миокарда была выше в группе СЭС – 9,0% против 5,2% в группе ГМС (р=0,002). Группы пациентов с СЭС (5,2%) и ПЭС (5,3%) не отличались друг от друга по частоте летальных исходов и инфарктов миокарда [78]. Причина столь противоречивых литературных данных остается неясной.

Высокая клиническая эффективность покрытых стентов при единичных стенозах коронарных артерий сейчас считается доказанной. Некоторые авторы называют появление названных стентов «третьей революцией в чрескожных коронарных вмешательствах» [79], говорят о наступлении «эры сиролимус-элюирующих стентов» [22] или называют появление подобных стентов «революцией в кардиологии» [30]. Вместе с тем, вопрос о преимуществах применения покрытых стентов в присутствии факторов риска (хронических окклюзиях, протяженных стенозах, сахарном диабете, инфаркте миокарда) по сравнению с обычными стентами остается пока открытым.

Стенты с антипролиферативным покрытием не являются «панацеей» от рестеноза. В 2003 г. появилась первая публикация о формировании рестеноза внутри стентов, содержащих рапамицин [80]. В исследование были включены 121 пациент с имплантацией покрытых стентов [80]. Ультразвуковое исследование показало, что через 30 дней после стентирования у 19 из них сформировался РВС или краевой стеноз [80]. В 16 случаях у этих пациентов удалось обнаружить остаточные разрывы (диссекции) стенки коронарной артерии в месте установки стента или заметную травму венечной артерии рядом со стентом, поэтому авторы заключили, что рестеноз является следствием повреждения артерии во время вмешательства, а не результатом толерантности к рапамицину [80]. После стентирования коронарные диссекции выявляются у 2,8% больных [81]. Такая высокая частота повреждений коронарных артерий говорит о том, что диссекции могут вносить весомый вклад в развитие рестеноза коронарных артерий. Во всех случаях сужение артерии имело фокальный характер [80]. Эти данные были подтверждены в более поздних работах, выполнявшихся в рамках программы RESEARCH (Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital) [82, 83], и в независимом исследовании, выполнявшемся в Италии [80]. Авторы еще раз подтвердили свои первичные данные о том, что краевой рестеноз покрытых стентов наблюдается в случае существенной травмы стенки артерии во время эндоваскулярного вмешательства [83]. Кроме того, было установлено, что риск РВС значительно возрастает у больных сахарным диабетом [83]. Итальянские исследователи проанализировали характер РВС, возникающих после установки стентов с антипролиферативным покрытием [84]. В исследование были включены 203 больных, у 66% из них установили СЭС, а у 34% – ПЭС. Авторы выделили три группы РВС: фокальные (<10 мм), диффузные (>10 мм) и обструктивные. На фокальные приходилось 65% всех поражений, а на диффузные и обструктивные – 35%. Диффузные РВС преобладали у пациентов с сахарным диабетом, на их долю у этих пациентов приходилось 53% всех стенозов, в то время как фокальные РВС у них отмечались только в 28% случаев (p=0,0001) [84]. Авторы сделали вывод о том, что наличие сахарного диабета способствует развитию диффузных РВС. Японские кардиологи попытались определить локализацию рестенозов, возникающих после имплантации сиролимус-элюирующих стентов [85]. В исследование были включены 249 пациентов, которым установили СЭС. Через 8 мес. ангиографически рестеноз выявили у 14% больных. Частота возникновения рестенозов (14%) была в 1,5-3 раза выше, чем у других исследователей [86, 87]. При этом краевые рестенозы были выявлены у 4% больных, а рестеноз внутри стента – у 10,7% [85].

Таким образом, представленные данные говорят о том, что стенты с антипролиферативным покрытием сняли остроту проблемы рестенозов, но не решили ее полностью. Наиболее высока частота рестенозов у больных сахарным диабетом, а также у пациентов с бифуркационными стенозами и хроническими окклюзиями коронарных артерий. Такие технические погрешности как диссекции коронарных артерий также могут вносить определенный вклад в развитие рестеноза. Анализируя представленные выше работы, можно сделать вывод, что при ангиопластике острых и хронических окклюзий коронарных артерий предпочтение следует отдавать СЭС, поскольку эти стенты наиболее эффективны в профилактике рестенозов внутри стента.

Выше мы уже отмечали, что одной из наиболее важных проблем современной эндоваскулярной кардиологии является рестеноз внутри стента. Применявшиеся до недавнего времени методы лечения РВС (баллонная дилатация, ротационная атерэктомия, лазерная ангиопластика, брахитерапия) оказались малоэффективными [88, 89]. После первых успешных клинических испытаний покрытых стентов у кардиологов появилась надежда добиться успеха в лечении РВС с помощью повторного стентирования с применением элюирующих стентов. Первая публикация о применении покрытых стентов для лечения РВС появилась в 2002 г. [90]. В этой работе были проведены клинические испытания стентов, элюирующих антипролиферативный препарат – паклитаксель [90]. В исследование были включены 15 пациентов с рестенозом внутри стента, которым имплантировали покрытый стент в стент, установленный ранее [90]. Через 6 мес. у 3 из них сформировался повторный РВС, теперь уже внутри покрытого стента, а через год у одного испытуемого развился инфаркт миокарда, а количество больных с рестенозом уже составляло 8 человек [90]. По этой причине авторы сделали заключение о низкой эффективности паклитаксель-элюирующих стентов (ПЭС) для лечения РВС [90]. Результаты клинических испытаний СЭС оказались более оптимистичными [91, 92, 93 94, 95]. Работы велись в Бразилии [94] и Нидерландах (исследование RESEARCH) [91, 92, 95, 96]. В бразильское исследование были включены 25 пациентов с РВС, которым в пораженном участке выполнили повторное стентирование с установкой СЭС [94]. Только у одного пациента из 25 через год сформировался повторный РВС [94]. В первое голландское исследование были включены 16 пациентов с РВС, которым установили 26 СЭС [91]. Это исследование нельзя назвать удачным, поскольку через 9 месяцев после повторного стентирования у трех пациентов развился РВС, два человека умерли, а у одного развился инфаркт миокарда [91, 92]. На основании этих данных авторы сделали заключение о целесообразности проведения дальнейших многоцентровых исследований для изучения эффективности применения покрытых стентов для лечения РВС [91, 92]. В том же 2003 г. в Нидерландах были проведены клинические испытания стентов, элюирующих антипролиферативный препарат паклитаксель (таксол) [95]. В исследование были включены 28 пациентов с РВС, которым для лечения рестеноза установили ПЭС, больных наблюдали в течение года [95]. Результаты оказались несколько лучше, чем в случае применения СЭС: ни один больной не умер, но у четырех развился рестеноз, что не помешало авторам сделать вывод о целесообразности применения ПЭС для лечения РВС [95]. Эффективность и безопасность применения ПЭС и СЭС стентов для лечения РВС была показана и в более позднем исследовании J. Cosgrave и соавт. [97], которое было выполнено на 174 пациентах с РВС после установки стентов с антипролиферативным покрытием. Вместе с тем, имеются литературные данные, которые противоречат подобному утверждению [98]. В исследование, выполненное в Китае, были включены 54 пациента с рестенозами внутри стента, 36 из них установили СЭС, а 18 – ПЭС, наблюдение велось 7 мес. [98]. Через 7 мес. повторный РВС был обнаружен у 27,5% больных с ПЭС и у 5,6% пациентов с СЭС (р<0,023). Неблагоприятные сердечные события происходили чаще в группе ПЭС – 22,2% против 8,3% в группе СЭС (р>0,05). Авторы считают, что они получили убедительные доказательства того, что повторный РВС чаще наблюдается в группе ПЭС и для лечения рестенозов внутри стента следует использовать сиролимус-элюирующие стенты [98]. В 2004 г. были опубликованы результаты исследования RESEARCH, посвященного оценке эффективности применения покрытых стентов для лечения РВС [96, 99, 100]. В это исследование, проводившееся в Тораксцентре Роттердама, были включены 41 пациент с РВС и 45 пациентов с впервые возникшим стенозом [99]. Всем больным имплантировали СЭС [99]. Авторам не удалось обнаружить возникновения РВС в обеих группах в ранние сроки после стентирования, поэтому они сделали вывод о целесообразности применения покрытых стентов для лечения РВС [99]. В другое исследование, также выполнявшееся в Тораксцентре, были включены 44 пациента с РВС, которым установили СЭС [96]. Через год у двоих больных развился инфаркт миокарда, а 7 пациентам была проведена повторная реваскуляризация, что не помешало авторам работы сделать вывод о высокой клинической эффективности стентов, содержащих рапамицин, в лечении РВС [96]. В 2005 г. были опубликованы результаты исследования, в котором проводился сравнительный анализ эффективности лечения РВС с помощью брахитерапии или имплантации СЭС [101]. Ультразвуковое исследование, выполненное через год после эндоваскулярного вмешательства, показало сужение просвета стента на 39% после брахитерапии и на 6,7% после стентирования (p<0,0001) [101]. Итальянские кардиологи попытались выяснить, насколько эффективны СЭС и ПЭС в лечении диффузных РВС, то есть рестенозов протяженностью более 10 мм [102]. В это исследование были включены 161 пациент с диффузными РВС (n=194). Внутри стенозированных стентов были установлены стенты с антипролиферативным покрытием. Через 8 мес. после стентирования частота неблагоприятных событий (смерть, инфаркт миокарда, повторная реваскуляризация) в группе СЭС составила 19%, а в группе ПЭС – 24% (p=0,56). Повторное ангиографическое исследование, выполненное через 8 мес. после лечения РВС, показало, что частота рестенозов для СЭС равна 20%, а для ПЭС – 25% (p=0,55). Особенно велика была частота повторных рестенозов внутри стента у больных сахарным диабетом – 32%, по сравнению с пациентами без диабета – 16% (p=0,0) [102]. В 2006 г. были опубликованы данные сравнительного анализа эффективности лечения диффузного (>10 мм) рестеноза внутри стента с помощью баллонной ангиопластики (n=54), с помощью установки обычных стентов (n=41) и имплантации сиролимус-элюирующие стентов (n=93) [103]. За 6 мес. наблюдения частота повторных реваскуляризаций распределялась следующим образом: 3,2% для СЭС, 37,0% для баллонной ангиопластики, 29,3% для обычных стентов (р<0,001). По частоте летальных исходов, инфарктов миокарда, тромбоза стента различий между группами выявить не удалось [103]. В 2007 г. I. Sheiban и соавт. [104] опубликовали данные своих клинических наблюдений за 138 пациентами, у которых для лечения РВС использовали СЭС. Частота неблагоприятных сердечных событий распределялась следующим образом: 5,8% в первые 6 мес., 14,3% за год наблюдения, 25% за два года. Показатели довольно высокие, если учесть тот факт, что при использовании СЭС для лечения атеросклеротических повреждений артерий при стабильной стенокардии за два года неблагоприятные сердечные события происходят у 15% больных [37]. После установки СЭС в стенозированный стент частота повторных реваскуляризаций была следующей: 4,2% за полгода, 11,2% за год и 15,9% за 2 года [104]. Частота летальных исходов распределялась следующим образом: 1,7% в первые 6 мес., 3,5% за год и 4,8% за два года. Эти факты позволили авторам сделать вывод о безопасности и эффективности сиролимус-элюирующих стентов в лечении РВС [103, 104].

Таким образом, в настоящее время принято считать, что РВС может формироваться и в стентах, содержащих рапамицин или паклитаксель, но вероятность возникновения рестеноза внутри покрытого стента намного ниже, чем вероятность РВС для обычного стента. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют сделать вывод об эффективности стентов, содержащих сиролимус, в лечении рестенозов внутри стента. Исключение составляют пациенты с сахарным диабетом, у которых отмечается низкая эффективность СЭС в подобных случаях. Вопрос об эффективности паклитаксель-элюирующих стентов в лечении РВС нуждается в дальнейшем изучении.

Как долго сохраняется положительный эффект установки покрытых стентов и меняется ли характер формирования неоинтимы после прекращения элюирования препаратов? На эти вопросы можно ответить на основании анализа результатов наблюдения за динамикой стентов в очень позднем (более 12 мес.) периоде после стентирования. В исследование RAVEL [17] были включены 238 пациентов с реваскуляризацией только одного сосуда. Оказалось, что за три года наблюдения частота неблагоприятных исходов в группе пациентов со стентами, содержащими рапамицин, составила 15,8%, а у больных с ГМС – 33% (p<0,001). В 2005 г. J. Aoki и соавт. опубликовали данные 4-летнего наблюдения за пациентами с имплантированными СЭС [105]. Хотя выборка была небольшой (n=23), результаты оказались достаточно интересными: в промежутке между 2 и 4 годом ни у одного обследованного при ультразвуковом исследовании не удалось обнаружить возникновения новых рестенозов [105]. Авторы полагают, что через два года после установки СЭС процесс заживления травмированной стенки завершается, поэтому дальнейшей гиперплазии неоинтимы не отмечается, хотя стент уже перестает выделять антипролиферативный препарат [105]. Завершение процесса заживления травмированной стенки через два года после имплантации стентов было подтверждено в более поздней работе H.M. van Beusekom и соавт. [106].

Резюмируя обзор, следует отметить, что основная проблема, потенциально исходящая от применения стентов с антипролиферативным покрытием, связана с возможным повышением количества тромбозов стентов в результате замедленной или неполной эндотелизации поверхности стента. Многие исследователи обращают внимание на отсутствие различий в частоте развития ОИМ и летальности после стентирования с использованием СЭС и ГМС. Несмотря на обилие публикаций, посвященных коронарной ангиопластике, только единичные работы представляют собой рандомизированные исследования применения стентов с антипролиферативным покрытием для лечения сложных поражений коронарных артерий. Нет единой точки зрения на технику стентирования бифуркационных поражений, ряд других вопросов также пока остается без ответа.


Литература

  1. Aoki J., Ong A.T., Rodriguez Granillo G.A. et al. "Full metal jacket" (stented length > or = 64 mm) using drug-eluting stents for de novo coronary artery lesions. Am. Heart J. 2005; 150(5): 994-999.
  2. Costa R.A., Lansky A.J., Mintz G.S. et al. Angiographic results of the first human experience with everolimus-eluting stents for the treatment of coronary lesions (the FUTURE I trial). Am. J. Cardiol. 2005; 95(1): 113-116.
  3. Grube E., Silber S., Hauptmann K.E. et al. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation. 2003; 107(1): 38-42.
  4. Hofma S.H., Ong A.T., Aoki J. et al. One year clinical follow up of paclitaxel eluting stents for acute myocardial infarction compared with sirolimus eluting stents. Heart. 2005; 91(9): 1176-1180.
  5. Sousa J.E., Missel E., Abizaid A., Sousa A. Are paclitaxel-eluting stents safe and effective in patients with acute coronary syndromes? Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2005; 2(11): 566-567.
  6. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A. et al. Lack of neointimal proliferation after implantation of sirolimus-coated stents in human coronary arteries: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation. 2001; 103(2): 192-195.
  7. Беленков Ю.Н., Савченко А.П., Данилов Н.М., и др. Первый опыт применения сиролимус-покрытых стентов Cypher в лечении ишемической болезни сердца. Кардиология 2004; 44(3): 9-14.
  8. Першуков И.В., Батыралиев Т.А., Самко А.Н. и др. Достижения инвазивной кардиологии. 2003 г. Часть II. Кардиология 2004; 44(12): 66-74.
  9. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A.C. et al. Sustained suppression of neointimal proliferation by sirolimus-eluting stents: one-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up. Circulation. 2001; 104(17): 2007-2011.
  10. Sousa J.E., Sousa A.G., Costa M.A. et al. Use of rapamycin-impregnated stents in coronary arteries. Transplant. Proc. 2003; 35(3 Suppl): 165S-170S.
  11. Sousa J.E., Costa M.A., Sousa A.G. et al. Two-year angiographic and intravascular ultrasound follow-up after implantation of sirolimus-eluting stents in human coronary arteries. Circulation. 2003; 107(3): 381-383.
  12. Sousa J.E., Serruys P.W., Costa M.A. New frontiers in cardiology: drug-eluting stents: Part I. Circulation. 2003; 107(17): 2274-2289.
  13. Sousa J.E., Serruys P.W., Costa M.A. New frontiers in cardiology: drug-eluting stents: Part II. Circulation. 2003; 107(18): 2383-2389.
  14. Современный словарь иностранных слов. М.: Изд-во «Рус. яз.», 1993; 740 с.
  15. Degertekin M., Serruys P.W., Foley D.P. et al. Persistent inhibition of neointimal hyperplasia after sirolimus-eluting stent implantation: long-term (up to 2 years) clinical, angiographic, and intravascular ultrasound follow-up. Circulation. 2002; 106(13): 1610-1613.
  16. Degertekin M., Arampatzis C.A., Lemos P.A. et al. Very long sirolimus-eluting stent implantation for de novo coronary lesions. Am. J. Cardiol. 2004; 93(7): 826-829.
  17. Fajadet J., Morice M.C., Bode C. et al. Maintenance of long-term clinical benefit with sirolimus-eluting coronary stents: three-year results of the RAVEL trial. Circulation. 2005; 111(8): 1040-1044.
  18. Lemos P.A., Serruys P.W., van Domburg R.T. et al. Unrestricted utilization of sirolimus-eluting stents compared with conventional bare stent implantation in the "real world": the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. Circulation. 2004; 109(2): 190-195.
  19. Morice M.C., Serruys P.W., Sousa J.E. et al. Randomized study with the sirolimus-coated Bx velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N. Engl. J. Med. 2002; 346(23): 1773-1780.
  20. Regar E., Serruys P.W., Bode C. et al. Angiographic findings of the multicenter Randomized Study with the Sirolimus-Eluting Bx Velocity Balloon-Expandable Stent (RAVEL): sirolimus-eluting stents inhibit restenosis irrespective of the vessel size. Circulation. 2002; 106(15): 1949-1956.
  21. Serruys P.W., Degertekin M., Tanabe K. et al. Intravascular ultrasound findings in the multicenter, randomized, double-blind RAVEL (RAndomized study with the sirolimus-eluting VElocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery Lesions) trial. Circulation. 2002; 106(7): 798-803.
  22. van Domburg R.T., Lemos P.A., Takkenberg J.J. et al. The impact of the introduction of drug-eluting stents on the clinical practice of surgical and percutaneous treatment of coronary artery disease. Eur. Heart J. 2005; 26(7): 675-681.
  23. Sehgal S.N., Baker H., Vezina C. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. II. Fermentation, isolation and characterization. J. Antibiot. 1975; 28(10): 727-732.
  24. Vezina C., Kudelski A., Sehgal S.N. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J. Antibiot. 1975; 28(10): 721-726.
  25. Ruygrok P.N., Muller D.W., Serruys P.W. Rapamycin in cardiovascular medicine. Int. Med. J. 2003; 33(3): 103-109.
  26. Eng C.P., Sehgal S.N., Vezina C. Activity of rapamycin (AY-22,989) against transplanted tumors. J. Antibiot. 1984; 37(10): 1231-1237.
  27. Granger D.K., Cromwell J.W., Chen S.C. et al. Prolongation of renal allograft survival in a large animal model by oral rapamycin monotherapy. Transplantation. 1995; 59(2): 183-186.
  28. Groth C.G., Backman L., Morales J.M. et al. Sirolimus (rapamycin)-based therapy in human renal transplantation: similar efficacy and different toxicity compared with cyclosporine: Sirolimus European Renal Transplant Study Group. Transplantation 1999; 67: 1036-1042.
  29. Sehgal S.N. Sirolimus: its discovery, biological properties, and mechanism of action. Transplant Proc. 2003; 35(3 Suppl): 7S-14S.
  30. Moreno R., Fernandez C., Sanchez-Recalde A. et al. Risk of stent thrombosis after sirolimus or paclitaxel eluting coronary stent implantation. Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 64(1): 110-112.
  31. Wessely R., Blaich B., Belaiba R.S. et al. Comparative characterization of cellular and molecular anti-restenotic profiles of paclitaxel and sirolimus. Implications for local drug delivery. Thromb. Haemost. 2007; 97(6): 1003-1012.
  32. Marx S.O., Marks A.R. Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis. Circulation. 2001; 104(8): 852-855.
  33. Gallo R., Padurean A., Jayaraman T. et al. Inhibition of intimal thickening after balloon angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle. Circulation. 1999; 99: 2164-2170.
  34. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология . М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2003; 544 с.
  35. Reynisdottir I., Polyak K., Iavaronne A., Massague J. Kip/Cip and Ink4 Cdk inhibitors cooperate to induce cell cycle arrest in response to TGF-β. Genes Dev., 1995; 9: 1832-1845.
  36. Suzuki T., Kopia G., Hayashi S. et al. Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in a porcine coronary model. Circulation. 2001; 104(10): 1188-1193.
  37. Ong A.T., van Domburg R.T., Aoki J. et al. Sirolimus-eluting stents remain superior to bare-metal stents at two years: medium-term results from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47(7): 1356-1360.
  38. Marzocchi A., Saia F., Piovaccari G. et al. Long-term safety and efficacy of drug-eluting stents: two-year results of the REAL (REgistro AngiopLastiche dell'Emilia Romagna) multicenter registry. Circulation. 2007; 115(25): 3181-3188.
  39. Holmes D.R., Leon M.B., Moses J.W. et al. Analysis of 1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial: a randomized trial of a sirolimus-eluting stent versus a standard stent in patients at high risk for coronary restenosis. Circulation. 2004; 109(5): 634-640.
  40. Lee C.H., Lemos P.A., Serruys P.W. Sirolimus eluting stent aborted recurrent distal left main in-stent restenosis involving bifurcation. Heart. 2004; 90(5): 566.
  41. Tanabe K., Hoye A., Lemos P.A. et al. Restenosis rates following bifurcation stenting with sirolimus-eluting stents for de novo narrowings. Am. J. Cardiol. 2004; 94(1): 115-118.
  42. Colombo A., Moses J.W., Morice M.C. et al. Randomized study to evaluate sirolimus-eluting stents implanted at coronary bifurcation lesions. Circulation. 2004; 109(10): 1244-1249.
  43. Thuesen L., Kelbaek H., Kløvgaard L. et al. Comparison of sirolimus-eluting and bare metal stents in coronary bifurcation lesions: subgroup analysis of the Stenting Coronary Arteries in Non-Stress/Benestent Disease Trial (SCANDSTENT). Am. Heart J. 2006; 152(6): 1140-1145.
  44. Chen J.L., Gao R.L., Yang Y.J. et al. Comparison of short- and mid-term outcomes between CYPHER and TAXUS stents in patients with complex lesions of the coronary arteries. Chin. Med. J. 2006; 119(1): 21-25.
  45. Tsuchida K., Colombo A., Lefèvre T. et al. The clinical outcome of percutaneous treatment of bifurcation lesions in multivessel coronary artery disease with the sirolimus-eluting stent: insights from the Arterial Revascularization Therapies Study part II (ARTS II). Eur. Heart J. 2007; 28(4): 433-442.
  46. Di Mario C., Morici N., Godino C. et al. Predictors of restenosis after treatment of bifurcational lesions with paclitaxel eluting stents: a multicenter prospective registry of 150 consecutive patients. Catheter Cardiovasc. Interv. 2007; 69(3): 416-424.
  47. Iakovou I., Ge L., Colombo A. Contemporary stent treatment of coronary bifurcations. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46(8): 1446-1455.
  48. Ge L., Airoldi F., Iakovou I. et al. Clinical and angiographic outcome after implantation of drug-eluting stents in bifurcation lesions with the crush stent technique: importance of final kissing balloon post-dilation. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46(4): 613-620.
  49. Daemen J., Wenaweser P., Tsuchida K. et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet. 2007a; 369(9562): 667-678.
  50. Hoye A., Iakovou I., Ge L., van Mieghem C.A. et al. Long-term outcomes after stenting of bifurcation lesions with the "crush" technique: predictors of an adverse outcome. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47(10): 1949-1958.
  51. Бабунашвили А.М., Рабкин И.Х., Иванов В.А. Коронарная ангиопластика. М.: Изд-во АСВ/ 1996; 352 с.
  52. Chieffo A., Colombo A. Treatment of unprotected left main coronary artery disease with drug-eluting stents: is it time for a randomized trial? Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2005; 2(8): 396-400.
  53. Arampatzis C.A., Lemos P.A., Hoye A. et al. Elective sirolimus-eluting stent implantation for left main coronary artery disease: six-month angiographic follow-up and 1-year clinical outcome. Catheter. Cardiovasc. Interv. 2004; 62(3): 292-296.
  54. Chieffo A., Stankovic G., Bonizzoni E. et al. Early and mid-term results of drug-eluting stent implantation in unprotected left main. Circulation. 2005a; 111(6): 791-795.
  55. Chieffo A., Morici N., Maisano F. et al. Percutaneous treatment with drug-eluting stent implantation versus bypass surgery for unprotected left main stenosis: a single-center experience. Circulation. 2006; 113(21): 2542-2547.
  56. Chieffo A., Park S.J., Valgimigli M. et al. Favorable long-term outcome after drug-eluting stent implantation in nonbifurcation lesions that involve unprotected left main coronary artery: a multicenter registry. Circulation. 2007; 116(2): 158-162.
  57. Valgimigli M., Malagutti P., Rodriguez Granillo G.A. et al. Single-vessel versus bifurcation stenting for the treatment of distal left main coronary artery disease in the drug-eluting stenting era. Clinical and angiographic insights into the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) and Taxus-Stent Evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (T-SEARCH) registries. Am. Heart J. 2006; 152(5): 896-902.
  58. Valgimigli M., Malagutti P., Aoki J. et al. Sirolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stent implantation for the percutaneous treatment of left main coronary artery disease: a combined RESEARCH and T-SEARCH long-term analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47(3): 507-514.
  59. Ge L., Cosgrave J., Iakovou I. et al. Long-term outcomes following drug-eluting stent implantation in unprotected left main bifurcation lesions. Chin. Med. J. 2007; 120(7): 545-551.
  60. Hollman J., Detre H. Multivessel and single-vessel PTCA: a comparative study. Am. Heart J. 1992; 124 (1): 9-12.
  61. Serruys P.W., Lemos P.A., van Hout B.A. Arterial Revascularisation Therapies Study part II Steering Committee and Investigators. Sirolimus eluting stent implantation for patients with multivessel disease: rationale for the Arterial Revascularisation Therapies Study part II (ARTS II). Heart. 2004; 90(9): 995-998.
  62. Kukreja N., Serruys P.W., Sianos G. Retrograde recanalization of chronically occluded coronary arteries: illustration and description of the technique. Catheter Cardiovasc. Interv. 2007; 69(6): 833-841.
  63. Stone G.W., Kandzari D.E., Mehran R. et al. Percutaneous recanalization of chronically occluded coronary arteries: a consensus document: part I. Circulation. 2005; 112(15): 2364-2372.
  64. Daemen J., Serruys P.W. Optimal revascularization strategies for multivessel coronary artery disease. Curr. Opin. Cardiol. 2006; 21(6): 595-601.
  65. Stone G.W., Colombo A., Teirstein P.S. et al. Percutaneous recanalization of chronically occluded coronary arteries: Procedural techniques, devices, and results. Catheter. Cardiovasc. Interv. 2005; 66(2): 217-236.
  66. Bell M.R., Berger P.B., Bresnahan J.F. et al. Initial and long-term outcome of 354 patients after coronary balloon angioplasty of total coronary artery occlusions. Circulation. 1992; 85(3): 1003-1011.
  67. Schofer J., Rau T., Schluter M., Mathey D.G. Restenosis after stenting of matched occluded and non-occluded coronary arteries. Should there be a difference? Eur. Heart J. 1999; 20(16): 1175-1181.
  68. Violaris A.G., Melkert R., Serruys P.W. Long-term luminal renarrowing after successful elective coronary angioplasty of total occlusions. A quantitative angiographic analysis. Circulation. 1995; 91(8): 2140-2150.
  69. Meier B. Coronary Angioplasty. Grune & Stratton Inc., Orlando, USA, 1989; 279 pp.
  70. Serruys P.W., Hamburger J.N., Koolen J.J. et al. Total occlusion trial with angioplasty by using laser guidewire. The TOTAL trial. Eur. Heart J. 2000; 21(21): 1797-1805.
  71. Hoye A., Tanabe K., Lemos P.A. et al. Significant reduction in restenosis after the use of sirolimus-eluting stents in the treatment of chronic total occlusions. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(11): 1954-1958.
  72. Meliga E., García-García H.M., Kukreja N. et al. Chronic total occlusion treatment in post-CABG patients: Saphenous vein graft versus native vessel recanalization-Long-term follow-up in the drug-eluting stent era. Catheter Cardiovasc. Interv. 2007; 70(1): 21-25.
  73. Nakano Y., Okada H., Muto M. et al. Initial and mid-term effects of > or = 30 mm long sirolimus-eluting stents in patients with diffuse long coronary lesions: comparison with bare metal stents. J. Cardiol. 2006; 48(6): 325-331.
  74. Tanimoto S., Daemen J., Tsuchida K. et al. Two-year clinical outcome after coronary stenting of small vessels using 2.25-mm sirolimus- and paclitaxel-eluting stents: insight into the RESEARCH and T-SEARCH registries. Catheter Cardiovasc. Interv. 2007; 69(1): 94-103.
  75. Moses J.W., Nikolsky E., Mehran R. et al. Safety and efficacy of the 2.25-mm sirolimus-eluting Bx Velocity stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions: the SIRIUS 2.25 trial. Am. J. Cardiol. 2006; 98(11): 1455-1460.
  76. Holmes D.R., Moses J.W., Schofer J. et al. Cause of death with bare metal and sirolimus-eluting stents. Eur. Heart J. 2006; 27(23): 2815-2822.
  77. Spaulding C., Daemen J., Boersma E. et al. A pooled analysis of data comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N. Engl. J. Med. 2007; 356(10): 989-997.
  78. Williams D.O., Abbott J.D., Kip K.E.; DEScover Investigators. Outcomes of 6906 patients undergoing percutaneous coronary intervention in the era of drug-eluting stents: report of the DEScover Registry. Circulation. 2006; 114(20): 2154-2162.
  79. Saia F., Marzocchi A., Serruys P.W. Drug-eluting stents. The third revolution in percutaneous coronary intervention. Ital. Heart J. 2005; 6(4): 289-303.
  80. Lemos P.A., Saia F., Ligthart J.M. et al. Coronary restenosis after sirolimus-eluting stent implantation: morphological description and mechanistic analysis from a consecutive series of cases. Circulation. 2003; 108(3): 257-260.
  81. Biondi-Zoccai G.G., Agostoni P., Sangiorgi G.M. et al. Real-world Eluting-stent Comparative Italian retrosPective Evaluation Study Investigators Incidence, predictors, and outcomes of coronary dissections left untreated after drug-eluting stent implantation. Eur. Heart J. 2006; 27(5): 540-546.
  82. Lemos P.A., van Mieghem C.A., Arampatzis C.A. et al. Post-sirolimus-eluting stent restenosis treated with repeat percutaneous intervention: late angiographic and clinical outcomes. Circulation. 2004; 109(21): 2500-2502.
  83. Lemos P.A., Hoye A., Goedhart D. et al. Clinical, angiographic, and procedural predictors of angiographic restenosis after sirolimus-eluting stent implantation in complex patients: an evaluation from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) study. Circulation. 2004; 109(11): 1366-1370.
  84. Cosgrave J., Melzi G., Biondi-Zoccai G.G. et al. Drug-eluting stent restenosis the pattern predicts the outcome. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47(12): 2399-2404.
  85. Gaku N., Kengo T., Aoki J. et al. Clinical and angiographic outcomes of sirolimus-eluting stents implantation in Japanese patients in daily practice. Circ. J. 2006; 70(11): 1367-1371.
  86. Jimenez-Quevedo P., Sabaté M., Angiolillo D.J. et al. Efficacy of sirolimus-eluting stent implantation in diabetic patients with very small vessels (< or = 2.25 mm). Insights from the DIABETES trial. Rev. Esp. Cardiol. 2006; 59(10): 1000-1007.
  87. Li J.J., Xu B., Yang Y.J. et al. Is there delayed restenosis in patients with coronary artery disease treated with sirolimus-eluting stent? Coron. Artery Dis. 2007; 18(4): 293-298.
  88. Беленков Ю.Н., Батыралиев Т.А., Першуков И.В., Самко А.Н. Инвазивная кардиология: фокус на рестеноз. Часть II. Кардиология 2002; 42(11): 68-72.
  89. Mintz G.S., Weissman N.J., Teirstein P.S. et al. Effect of intracoronary gamma-radiation therapy on in-stent restenosis: An intravascular ultrasound analysis from the gamma-1 study. Circulation. 2000; 102(24): 2915-2918.
  90. Liistro F., Stankovic G., Di Mario C. et al. First clinical experience with a paclitaxel derivate-eluting polymer stent system implantation for in-stent restenosis: immediate and long-term clinical and angiographic outcome. Circulation. 2002; 105(16): 1883-1886.
  91. Degertekin M., Regar E., Tanabe K. et al. Sirolimus-eluting stent for treatment of complex in-stent restenosis: the first clinical experience. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41(2): 184-189.
  92. Degertekin M., Saia F., Lemos P.A. et al. Sirolimus-eluting stents for the treatment of in-stent restenosis. Minerva Cardioangiol. 2003; 51(5): 475-484.
  93. Saia F., Lemos P.A., Lee C.H. et al. Sirolimus-eluting stent implantation in ST-elevation acute myocardial infarction: a clinical and angiographic study. Circulation. 2003b; 108(16): 1927-1929.
  94. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A. et al. Sirolimus-eluting stent for the treatment of in-stent restenosis: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation. 2003; 107(1): 24-27.
  95. Tanabe K., Serruys P.W., Grube E. et al. TAXUS III Trial: in-stent restenosis treated with stent-based delivery of paclitaxel incorporated in a slow-release polymer formulation. Circulation. 2003; 107(4): 559-564.
  96. Saia F., Lemos P.A., Arampatzis C.A. et al. Routine sirolimus eluting stent implantation for unselected in-stent restenosis: insights from the rapamycin eluting stent evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. Heart. 2004; 90(10): 1183-1188.
  97. Cosgrave J., Melzi G., Corbett S. et al. Repeated drug-eluting stent implantation for drug-eluting stent restenosis: the same or a different stent. Am. Heart J. 2007; 153(3): 354-359.
  98. Li J.J., Xu B., Yang Y.J. et al. A comparison of angiographic and clinical outcomes after sirolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents for the treatment of in-stent restenosis. Chin. Med. J. 2006; 119(13): 1059-1064.
  99. Degertekin M., Lemos P.A., Lee C.H. et al. Intravascular ultrasound evaluation after sirolimus eluting stent implantation for de novo and in-stent restenosis lesions. Eur. Heart J. 2004; 25(1): 32-38.
  100. Saia F., Lemos P.A., Hoye A. et al. Clinical outcomes for sirolimus-eluting stent implantation and vascular brachytherapy for the treatment of in-stent restenosis. Catheter. Cardiovasc. Interv. 2004; 62(3): 283-288.
  101. Feres F., Muñoz J.S., Abizaid A. et al. Comparison between sirolimus-eluting stents and intracoronary catheter-based β-radiation for the treatment of in-stent restenosis. Am. J. Cardiol. 2005; 96(12): 1656-1662.
  102. Airoldi F., Briguori C., Iakovou I. et al. Comparison of sirolimus versus paclitaxel eluting stents for treatment of coronary in-stent restenosis. Am. J. Cardiol. 2006; 97(8): 1182-1187.
  103. Sakamoto H., Ishikawa T., Mutoh M. et al. Effectiveness of a sirolimus-eluting stent (cypher ((r)) ) for diffuse in-stent restenosis inside a bare metal stent. Int. Heart J. 2006; 47(5): 651-661.
  104. Sheiban I., Chiribiri A., Beninati S. et al. Sirolimus-eluting stents for the treatment of bare-metal in-stent restenosis: long-term clinical follow up. J. Invasive Cardiol. 2007; 19(4): 174-180.
  105. Aoki J., Abizaid A.C., Serruys P.W. et al. Evaluation of four-year coronary artery response after sirolimus-eluting stent implantation using serial quantitative intravascular ultrasound and computer-assisted grayscale value analysis for plaque composition in event-free patients. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46(9): 1670-1676.
  106. van Beusekom H.M., Saia F., Zindler J.D. et al. Drug-eluting stents show delayed healing: paclitaxel more pronounced than sirolimus. Eur. Heart J. 2007; 28(8): 974-979.