Особенности антитромботического лечения при обострении коронарной болезни сердца и чрескожных коронарных вмешательствах у больных с фибрилляцией предсердий, принимающих антагонисты витамина К (Обзор литературы)

И.С. Явелов

ФГУ «НИИ физико-химической медицины» ФМБА, Москва, Россия

РЕФЕРАТ: В обзоре анализируются подходы к ведению больных фибрилляцией предсердий, вынужденных принимать антагонисты витамина К для профилактики артериальных тромбоэмболических осложнений, в случаях, когда у них возникает обострение коронарной болезни сердца и/или появляется необходимость в чрескожных коронарных вмешательствах. Из-за недостаточной изученности большинство суждений о наиболее эффективных и безопасных способах применения антитромботических средств в указанных клинических ситуациях основываются на результатах наблюдения за больными, сведениях об особенностях действия лекарственных средств и здравом смысле. Представлены современные рекомендации по длительной антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий, получающих антагонисты витамина К и подвергшихся коронарному стентированию.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: коронарная болезнь сердца, фибрилляция предсердий, чрескожные коронарные вмешательства, антикоагулянтная терапия, антагонисты витамина.


Фибрилляция предсердий – наиболее распространенное устойчивое нарушение ритма сердца [1]. Многие подобные больные имеют дополнительные факторы риска артериальных тромбоэмболии и по современным представлениям для предотвращения этих осложнений нуждаются в пожизненном использовании антагонистов витамина К (АВК) [1,2]. Нередки случаи, когда у больных с фибрилляцией предсердий, принимающих АВК, возникает потребность в коронарной ангиографии и чрескожных коронарных вмешательствах [ЧKB] (ангиопластика, стентирование коронарных артерий). Кроме того, средний и пожилой возраст большинства из них делает реальным возникновение обострения коронарной болезни сердца. Обе ситуации требуют активного антитромботического лечения с использованием сочетания антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела) и антикоагулянтов (нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса) [3-11]. Кроме того, при возникновении признаков быстро не проходящей окклюзии коронарной артерии (стойких подъемах сегмента ST на ЭКГ) показана тромболитическая терапия. Как наилучшим образом модифицировать эти стандартные подходы в случаях, когда больной уже получает терапевтическую дозу АВК, в настоящее время неясно. Причина состоит в отсутствии надлежащих клинических испытаний, поскольку больные, лечившиеся АВК, не включались в исследования, определившие современные представления о применении антитромботических препаратов при ЧKB и острых коронарных синдромах. Поэтому суждения о том, как надо поступать в подобных случаях, в основном основываются на результатах наблюдения за больными при различных подходах к использованию антикоагулянтов, сведениях об особенностях действия лекарственных средств и здравом смысле.

Среди АВК наиболее часто применяется варфарин. Изученные подходы к дозированию и другие особенности использования АВК в нестандартных клинических ситуациях почти исключительно касаются варфарина. Поэтому именно это лекарственное средство будет подразумеваться в случаях, когда у больных с фибрилляцией предсердий возникает необходимость в ЧKB или развивается острый коронарный синдром.

Обострение коронарной болезни сердца у больных,
принимающих антагонисты витамина К

При обострении коронарной болезни сердца у больных, принимающих АВК, возможны следующие подходы к использованию антикоагулянтов.

При значениях MHO <1,5 можно применять стандартные дозы антикоагулянтов (парентеральное введение нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса).

При значениях MHO 2 и выше обычно рекомендуют отказаться от парентерального введения других антикоагулянтов (гепарина или фондапаринукса), чтобы избежать чрезмерного угнетения процесса свертывания крови, повышающего опасность геморрагических осложнений [5,6]. По крайней мере, при наличии аргументов как «за», так и «против» добавления в АВК антикоагулянтов с другим механизмом действия, предпочтительность какого-либо из этих подходов остается неизученной. Среди других возможностей можно обсуждать также увеличение дозы АВК, если MHO находится на нижней границе терапевтического диапазона. Однако доказательства целесообразности такого подхода также отсутствуют.

При значениях МНО 1,5-1,9 можно обсуждать парентеральное введение стандартных (полных лечебных) или половинных доз гепарина или фондапаринукса.

В идеале в острой ситуации было бы желательно перейти на более управляемые (парентеральные) антикоагулянты. Однако до заметного уменьшения антитромботического действия варфарина проходит, по меньшей мере, несколько суток, что сопоставимо с обычной продолжительностью лечения острого коронарного синдрома антикоагулянтами. Более быстрого устранения эффекта варфарина можно достичь за счет использования комбинации витамина К и внутривенного введения свежезамороженпй плазмы, концентрата протромбинового комплекса или фактора свертывания крови Vila [12]. Однако при таком подходе существует опасность усугубления тромбообразования, поскольку проверенных схем быстрого перехода с АВК на парентеральное введение антикоагулянтов не разработано. Соответственно, при отсутствии тяжелого кровотечения, чрезмерно высоких значениях MHO или необходимости в неотложной операции практиковать его не рекомендуют [5,6].

Использование АВК – относительное противопоказание к тромболитической терапии [7,8]. При этом чем выше значения MHO, тем больше риск кровотечений. Так, по данным крупного эпидемиологического исследования, включавшего 31372 больных 65 лет и старше, риск внутричерепного кровотечения после тромболитической терапии при MHO >4 был в 2 раза выше, чем при меньших значениях этого показателя [13]. В целом представляется, что при проведении тромболитической терапии у больных, получающих терапевтические дозы АВК, разумно отказаться от дополнительного парентерального введения антикоагулянтов (нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса), чтобы избежать избыточной антикоагуляции, способной серьезно повысить риск кровотечений.

Доказано, что у больных, перенесших обострение коронарной болезни сердца, длительное использование сочетания ацетилсалициловой кислоты и АВК с целевыми значениями MHO, равными 2-3, лучше предотвращает ишемические и тромбоэмболические осложнения, чем монотерапия ацетилсалициловой кислотой, но вызывает больше кровотечений [14]. По совокупным данным, использование сочетания этих лекарственных средств от 3 месяцев до 5 лет не оказывает влияния на смертность, но позволяет предотвратить около 20 несмертельных инфарктов миокарда и 10 несмертельных тромбоэмболических инсультов (снижение риска на 30% и 57% соответственно) ценой возникновения 10 крупных кровотечений на каждую тысячу леченных пациентов. При этом целевые значения MHO в крупных клинических испытаниях составляли 2-2,5 [15-17]. Аналогичный результат получен при монотерапии АВК у больных, перенесших инфаркт миокарда, в исследованиях со значением MHO 2,5-3,5 [15,16]. По косвенным данным в отношении эффективности и безопасности эти подходы могут быть сопоставимы с использованием сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела [18]. Соответственно, именно такие режимы антитромботической терапии рекомендуются в случаях, когда больной нуждается в использовании АВК [6-8,19]. Результаты рандомизированных контролируемых исследований, выполненных в 1990-е годы, свидетельствуют, что монотерапия АВК с целевыми значениями MHO от 2 до 3 способствует уменьшению риска возникновения рецидива инфаркта миокарда (на 52%) и инсульта (на 53%) при отсутствии заметного влияния на смертность и по эффективности сопоставима с монотерапией ацетилсалициловой кислотой [20]. Поэтому очевидно, что у больных с высоким риском кровотечения или непереносимостью и ацетилсалициловой кислоты, и клопидогрела для вторичной профилактики коронарных осложнений может использоваться монотерапия АВК (в качестве целевого рекомендуют рассматривать MHO 2-3) [8,9]. Широкое применение сочетания трех препаратов (ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и АВК) после обострения коронарной болезни сердца представляется неоправданным, поскольку способствует увеличению частоты серьезных кровотечений, притом, что доказательства пользы подобного подхода отсутствуют. Исключение составляют больные, которым было проведено стентирование коронарных артерий.

Чрескожное коронарное вмешательство у больных,
принимающих антагонисты витамина К

Из-за недостаточной изученности особенностей применения антикоагулянтов во время ЧKB подходы к антитромботической терапии после стентирования коронарных артерий у больных с фибрилляцией предсердий, принимающих АВК, остаются неясными.

Применение антикоагулянтов при чрескожном коронарном вмешательстве у больных, принимающих антагонисты витамина К

Антикоагулянты необходимы для предотвращения тромботических осложнений во время ЧKB. У больных с фибрилляцией предсердий, нуждающихся в АВК, возможно несколько подходов к использованию антикоагулянтов во время операции.

1) Выполнять процедуру, не прекращая прием АВК в случаях, когда МНО находится в границах терапевтического диапазона (от 2 до 3). При этом можно полагать, что больной уже получает необходимую дозу антикоагулянта, и введения других препаратов, влияющих на процесс свертывания крови, не требуется. Вместе с тем, механизм противосвертывающего действия АВК (препятствие образованию в печени полноценных факторов свертывания крови VII, IX, X, протромбина) и гепарина существенно различается (устранение из кровотока ряда активированных факторов свертывания крови, прежде всего, Ха и тромбина). Поэтому остаются сомнения, смогут ли АВК обеспечить достаточную защиту во время процедуры, во время которой нарушается целостность внутренних участков коронарной артерии и имеется риск тромбообразования в просвете катетеров. Кроме того, эффект АВК малоуправляем, что может создать заметные трудности при возникновении геморрагических осложнений.

2) Прекратить прием АВК примерно за 5 суток до процедуры, дождаться уменьшения MHO <1,5 и выполнять ЧKB на фоне стандартного использования гепарина. Такой подход привлекает возможностью использовать во время ЧKB более управляемые режимы антикоагуляции (парентеральное введение хорошо отработанных доз препаратов).

Очевидно, после процедуры, когда введение гепарина прекращено, можно возобновить использование АВК. При этом есть смысл с самого начала выбрать дозу, обеспечивавшую стабильные терапевтические значения MHO до появления необходимости в ЧKB. Однако в случаях, когда сохраняется опасность кровотечений, произошли заметные изменения в состоянии больного или сопутствующей терапии, лечение разумно начинать с низких доз (2,5-5 мг варфарина в сутки) [21].

Если у больного нет протезов клапанов сердца или порока митрального клапана, для оценки риска ишемического инсульта в ближайший год, при отсутствии профилактики с использованием АВК, широко используется шкала СНАDS2 (Табл. 1) [1,2,22]. С учетом возможной частоты ишемического инсульта за год вероятность его возникновения в течение примерно 1 недели, когда ожидаются субтерапевтические значения MHO после отмены варфарина, составляет от 0,035% при отсутствии факторов риска и до 0,35% в случаях, когда имеются все учитываемые факторы риска. Соответственно, существует мнение экспертов, что перед инвазивными вмешательствами с высоким риском кровотечений, при отсутствии механических протезов клапанов сердца, допустимо прервать применение АВК на срок до 1 недели без перехода на гепарин [1]. Эксперты Американской коллегии торакальных врачей рекомендуют в данной ситуации более дифференцированный подход. Возможность кратковременного перерыва в использовании АВК они предлагают рассматривать в случаях, когда сумма баллов по шкале CHADS2 не превышает 2. При наличии инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения давностью до 3 месяцев, протезов клапанов сердца, а также ревматическом поражении митрального клапана лечение терапевтическими дозами антикоагулянтов прерывать не рекомендуют [12].

В случаях, когда приостановка лечения антикоагулянтами даже на несколько дней нежелательна, при снижении MHO ниже границы терапевтического диапазона (по большинству показаний – меньше 2) необходимо начать введение терапевтической дозы гепарина. При этом очевидно, что следует выбрать препарат, на фоне которого в последующем будет выполняться ЧKB (внутривенная инфузия нефракционированного гепарина под контролем активированного частичного тромбопластинового времени или подкожные инъекции эноксапарина). Отменить лечебную дозу гепарина после процедуры по современным представлениям допустимо только при соблюдении двух условий: (а) не ранее, чем через 5 суток после начала приема варфарина, и (б) когда при двух определениях с интервалом примерно в сутки (два последовательных дня) MHO будет находиться в границах терапевтического диапазона (как минимум 2 или выше у отдельных больных с механическими протезами клапанов сердца) [2,21]. Одна из модификаций этой схемы состоит в использовании половины терапевтической дозы гепарина в случаях, когда MHO составляет 1,5-1,9 (ниже границы терапевтического диапазона, но выше значений, при которых эффект АВК становится несущественным) (Рис. 1).

Переход с парентерального введения антикоагулянтов на антагонисты витамина К

Рис. 1. Переход с парентерального введения антикоагулянтов на антагонисты витамина К.

Прекратить прием АВК и выполнять процедуру при значениях MHO 1,5-1,9. Очевидно, эффект АВК при таких показателях MHO меньше терапевтического и во время процедуры следует использовать препараты гепарина, однако их дозы в данной ситуации остаются неясными.

Вместе с тем, очевидно, что два последних подхода осуществимы только при плановых процедурах, когда состояние больного позволяет отложить вмешательство на несколько суток. Быстро устранить антитромботическое действие АВК на короткий срок, потенциально достаточный для выполнения ЧKB под защитой гепарина, можно за счет внутривенного введения достаточно больших количеств свежезамороженной плазмы, концентрата протромбинового комплекса или фактора свертывания крови Vila [12]. Обычно такой подход рекомендуется при возникновении серьезного кровотечения. Однако передозировка этих препаратов может способствовать тромбообразованию, а дозы гепарина, необходимые при подобном подходе во время ЧKB, неизвестны.

Пункцию артерии можно безопасно выполнять при значениях MHO<2 [1]. В случаях, когда процедура выполняется на фоне более высоких значений MНO или АВК сочетаются с дополнительным парентеральным введением гепарина, для уменьшения риска осложнений в месте пункции артерии желательно использовать доступ через лучевую артерию, легко поддающуюся прижатию. Так, согласно результатам мета-анализа, объединившего данные, полученные в 12 рандомизированных исследованиях, включавших в совокупности 3224 человека, доступ через лучевую артерию по сравнению со стандартной пункцией бедренной артерии позволяет значительно уменьшить частоту местных осложнений (крупная гематома, хирургическое лечение кровотечения или артериовенозная фистула) с 2,8% до 0,3% (р<0,001) без увеличения количества сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда, необходимость немедленной реваскуляризации или инсульт) [23]. Недостатком лучевого доступа является более высокая частота неудачных процедур (7,2% против 2,4% при доступе через бедренную артерию; р<0,001), однако ожидается, что этот показатель может быть улучшен при совершенствовании техники и накоплении опыта.

В остальном большинство вопросов в отношении оптимального использования препаратов гепарина при ЧKB на фоне сохраняющегося эффекта АВК (MHO не менее 1,5) остаются нерешенными. Так, неясна целесообразность использования полной дозы гепарина, половины дозы гепарина, применения гепарина только для промывания катетеров, или следует вовсе отказаться от него. Неизвестно, какой из препаратов гепарина в данной ситуации предпочтителен (возможно, нефракционированный из-за наибольшей управляемости – достаточно короткий период полувыведения и наличие полноценного антидота).

Представление о том, какие подходы к применению антитромботических препаратов при ЧKB у больных, принимающих АВК, практикуются в настоящее время, дают результаты ретроспективного анализа, выполненного P.P. Karjalainen и соавт. [24]. В нем у 523 больных, последовательно поступивших в 7 стационаров с 2002 по 2006 гг., были сопоставлены результаты вмешательства в случаях, когда АВК отменялись до процедуры (в среднем за 3 суток, MHO во время вмешательства составляло в среднем 1,7), и если ЧKB осуществлялось на фоне продолжающегося приема АВК (MHO во время вмешательства составляло в среднем 2,2). При этом нефракционированный гепарин во время процедуры использовался редко (по 9% больных в каждой группе) и предпочтение отдавалось низкомолекулярному гепарину (74% в группе с отменой АВК и 42% в группе продолженного приема АВК; р<0,0001). Характерно, что у заметной части больных вмешательство осуществлялось без дополнительного введения антикоагулянтов (13% в группе с отменой АВК и 48% в группе продолжающегося приема АВК; р<0,0001). В группе больных с отменой АВК заметно чаще использовались блокаторы гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов (35% против 18%; р<0,0001). Существенных различий по частоте сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов (смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация стентированного сосуда, тромбоз стента), а также инсультов между группами не было. Вместе с тем, крупные кровотечения и осложнения в месте пункции артерии достоверно реже отмечались в случаях, когда процедура выполнялась без отмены АВК. Аналогичный результат был получен при учете больных, у которых ЧKB выполнялось на фоне продолжающегося приема АКВ, при значениях MHO 2-2,5, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом без дополнительного введения антикоагулянтов (n=66) и после отмены АВК на фоне добавления низкомолекулярного гепарина (n=78). При многофакторном регрессионном анализе факторами риска возникновения осложнений в месте пункции артерии являлись использование доступа через бедренную артерию, применение механического устройства закрытия для остановки кровотечения в месте пункции артерии после вмешательства, а также использование низкомолекулярного гепарина. Частота осложнений в месте пункции артерии увеличивалась при более высоких значениях MHO во время процедуры, но при любом MHO была выше в группе отмены АВК. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о возможности выполнения ЧKB без отмены АВК на фоне терапевтических значений MHO. Кроме того, такой подход может быть безопаснее (провоцировать меньше кровотечений) по сравнению с предварительной отменой АВК и вмешательством на фоне неполного прекращения их действия с дополнительным введением гепарина (в основном нефракционированного). Очевидно, это во многом связано с неясностью дозы гепарина в случаях, когда он вводится в дополнение к АВК, действие которых еще не полностью прекратилось. Вместе с тем существенные различия в сопутствующем лечении и особенностях ведения больных, ретроспективный характер изучения, а также отсутствие рандомизации не позволяют рассматривать эти данные как достаточно надежные.

Антитромботическая терапия после стентирования коронарных артерий

Тройная антитромботическая терапия (сочетание ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и АВК) – наиболее эффективный режим предупреждения тромбоза стента и артериальных тромбоэмболий.

10 опубликованных клинических исследований антитромботического лечения после ЧКВ у больных, получающих АВК, были выполнены на небольшом количестве больных, ретроспективно, в одном лечебном учреждении [25-34]. Представлены также результаты ретроспективного анализа двух крупных многоцентровых регистров GRACE и CRUSADE, включавших больных с недавним обострением коронарной болезни сердца [35,36]. По совокупным данным, полученным на 3413 наблюдениях, частота крупных кровотечений при сочетании варфарина, аспирина и клопидогрела составляет 4,6% за 30 дней и 10,3% за 6-12 месяцев [37]. При этом возникновение кровотечений было не обязательно связано с высокими значениями MHO, и большинство из них оказались желудочно-кишечными. Факторами риска возникновения кровотечений являлись пожилой возраст, имевшееся ранее заболевание желудочно-кишечного тракта, а также применение блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa по время коронарного стентирования. При тройной терапии, по сравнению с сочетанием ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, риск кровотечений был достоверно выше примерно в 5 раз через 1, 6 и 9 месяцев. Очевидно, эти факты свидетельствуют не только о существенном риске серьезных кровотечений при тройной антитромботической терапии, но и указывают на целесообразность обратить особое внимание на защиту желудочно-кишечного тракта. Накопленных фактов оказалось недостаточно, чтобы сопоставить безопасность тройной терапии при сочетании ABK только с ацетилсалициловой кислотой или только с клопидогрелом.

В настоящее время известны результаты трех контролируемых клинических исследований, продемонстрировавших безопасность возобновления терапии низкими (минимальными эффективными) дозами ацетилсалициловой кислоты (80-100 мг в сутки) в сочетании с ингибиторами протонного насоса после желудочно-кишечного кровотечения, возникшего на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в дозе до 325 мг в сутки. При этом прием ацетилсалициловой кислоты в сочетании с эзомепразолом в дозе 20 мг 1 или 2 раза в сутки или лансопразолом в дозе 30 мг 1 раз в сутки возобновляли не ранее, чем через 6-8 недель активного противоязвенного лечения, после документированного заживления язвы и эрадикации Helicobacter Pylori [38-40]. Кроме того, есть свидетельства, что добавление ингибиторов протонного насоса к клопидогрелу и его сочетанию с ацетилсалициловой кислотой уменьшает частоту желудочно-кишечных осложнений [41,42]. Согласительный документ, подготовленный экспертами Американских Коллегии кардиологов, Ассоциации сердца и Коллегии гастроэнтерологов, опубликованный в 2008 году, предписывает применение ингибиторов протонного насоса для предотвращения желудочно-кишечных кровотечении при использовании двойной антитромбоцитарной терапии, а также сочетании антиагрегантов с антикоагулянтами, даже в случаях, когда нет других факторов риска желудочно-кишечных осложнений [42]. Вместе с тем, имеются сведения о снижении антитромбоцитарного действия клопидогрела при его сочетании с ингибиторами протонного насоса. По некоторым данным, это нежелательное лекарственное взаимодействие, возникающее за счет угнетения изофермента цитохрома Р450 2С19, участвующего в метаболизме клопидогрела, может касаться преимущественно сочетания клопидогрела с омепразолом [43-50]. Клиническое значение указанного феномена продолжает уточняться [42,51-53]. В настоящее время нет доказательств, что другие способы защиты желудка (блокаторы Н2-рецепторов, антациды) способны предотвратить серьезные осложнения (прежде всего кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта) у больных, получающих антиагреганты.

Чтобы максимально уменьшить риск кровотечений, современные рекомендации предписывают использовать минимальные эффективные дозы ацетилсалициловой кислоты (75-80 мг 1 раз в сутки), поддерживать MHO на нижней границе терапевтического диапазона (2-2,5 у больных без механических протезов клапанов сердца) и ограничиться минимально возможными сроками применения клопидогрела [6,9,37]. При этом рекомендуется обратить особое внимание на строгий контроль MHO (у отдельных больных вплоть до еженедельного) [37].

Если риск кровотечения представляется неприемлемо высоким, можно думать о целесообразности отмены одного из компонентов тройной антитромботической терапии (АВК или одного из антиагрегантов). При этом следует учитывать, что отмена АВК приведет к заметной потере эффективности профилактики кардиоэмболического инсульта, в то время как отмена одного из антиагрегантов сильно отразится на способности предупредить тромбоз стента. Так, по данным крупного плацебо-контролируемого исследования ACTIVE W, у больных с мерцательной аритмией и как минимум одним фактором риска инсульта сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела заметно уступало варфарину в способности предупреждать ишемический инсульт и другие артериальные тромбоэмболии (2,15% против 1% и 0,43% против 0,1% указанных событий в год соответственно; р<0,01) и не имело преимущества в безопасности (частота крупных кровотечений заметно не различалась) [54]. Причем указанные факты имеют отношение в первую очередь к больным, принимавшим ранее варфарин, у части из которых для целей исследования он был заменен на сочетание ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.

При решении об отмене АВК разумно учитывать риск возникновения ишемического инсульта, для оценки которого рекомендуется использовать шкалу CHADS2 [1,2,22]. Опасность этого осложнения особенно высока при наличии инсульта или транзиторной ишемической атаки в анамнезе, искусственном протезе клапана сердца, митральном стенозе, а также наличии тромба в ушке левого предсердия [1]. Очевидно, в этих случаях надо сделать все возможное, чтобы продолжить использование АВК. Кроме того, следует иметь в виду, что кардиоэмболический инсульт обычно достаточно обширный, причем его тяжесть меньше, а смертность за 30 суток ниже в случаях, когда он произошел на фоне адекватного лечения варфарином (при значениях MHO выше 2) [55]. Кроме того, отдаленные последствия инсульта (выраженный неврологический дефицит, мнестические и эмоциональные расстройства, инвалидизация) обычно заметно хуже и менее обратимы, чем при кровотечении (за исключением жизненно важных органов).

В случае решения об отмене ацетилсалициловой кислоты или клопидогрела следует учитывать, что АВК не обеспечивают надлежащей защиты от тромбоза стента, и риск этого осложнения существенно возрастает при прекращении использования ацетилсалициловой кислоты и/или преждевременном прекращении приема клопидогрела [56]. Тромбоз стента наиболее часто возникает вскоре после его имплантации, однако для стентов, выделяющих антипролиферативные лекарства, опасность тромбоза может сохраняться на протяжении нескольких лет. В целом, частота позднего тромбоза стента представляется не слишком высокой (менее 1% в год), однако его последствия крайне неблагоприятны (заметно возрастает риск смерти и инфаркта миокарда) [57-61]. К факторам риска тромбоза стента относятся пожилой возраст, сахарный диабет, почечная недостаточность, низкая фракция выброса левого желудочка, установка стента при остром коронарном синдроме, погрешности стентирования (недораскрытие, дефекты наложения стентов, диссекция сосуда), стентирование протяженных, множественных стенозов, стенозов в зоне бифуркации и в устье сосуда, стентирование мелких артерий, наложение стентов [56,58,61-64].

Очевидно, здесь может быть оправдан индивидуальный подход с оценкой не только факторов риска тромбоза стента, но и возможных последствий этого осложнения у конкретного больного с учетом места установки стентов, тяжести поражения коронарного русла, наличия коллатерального кровотока, состояния миокарда и объема жизнеспособного миокарда, который может некротизироваться при остром закрытии сосуда в месте имплантации стента. Однако следует также учитывать, что вне зависимости от последствий тромбоза стента для миокарда при развивающемся инфаркте до половины больных погибает внезапно от остро возникших аритмий (в основном фибрилляции желудочков) до того, как станет возможным оказание им медицинской помощи.

Какой из двух антиагрегантов предпочтительнее оставить для предотвращения тромбоза стента, в настоящее время неясно. Отдельные группы экспертов рекомендуют предпочесть монотерапию клопидогрелом и отменить ацетилсалициловую кислоту [1].

Эти представления основываются на представлениях о большей профилактической эффективности клопидогрела у больных с высоким риском осложнений атеросклероза, полученных при ретроспективном анализе крупного контролируемого клинического исследования CAPRIE, и мнении о более существенной роли клопидогрела в поддержании проходимости коронарной артерии. Кроме того, есть сведения о меньшей частоте осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (включая кровотечения) при длительном приеме клопидогрела [35,65,66]. Вместе с тем, существуют свидетельства отсутствия преимущества у клопидогрела перед низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (до 100 мг в сутки) по способности спровоцировать крупное кровотечение [67]. Кроме того, клопидогрел уступал сочетанию низкой дозы ацетилсалициловой кислоты и эзомепразола по способности предотвратить повторное желудочно-кишечное кровотечение, возникшее на фоне приема ацетилсалициловой кислоты [40]. Поэтому можно предполагать, что альтернативой монотерапии клопидогрелом у больных с высоким риском кровотечений может служить сочетание минимальной эффективной дозы ацетилсалициловой кислоты с ингибитором протонного насоса.

В целом, в ситуации неопределенности, когда любой из указанных выше компромиссов сопряжен с повышенным риском осложнений (серьезное кровотечение, кардиоэмболический инсульт или тромбоз стента), представляется оправданным привлечение больного к участию в принятии решения, которое должно учитывать его индивидуальные ценности и предпочтения. При этом врач должен предварительно изучить накопленные факты и быть готовым к обсуждению с больными доказательной базы, возможных подходов в конкретной ситуации, аргументов «за» и «против» для каждого из них. Факт этого обсуждения и основания для принятия решения желательно отразить в медицинской документации [68].

В 2008 году опубликовано соглашение экспертов по антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий, получающих АВК и подвергшихся коронарному стентированию [37]. В 2010 году появился согласительный документ Рабочей группы по тромбозу Европейского кардиологического общества по антитромботическому лечению больных с фибрилляцией предсердий, у которых развился острый коронарный синдром или потребовалось выполнить стентирование коронарных артерий [69]. В них при выборе подхода у конкретного больного предложено учитывать клинические обстоятельства, в которых был установлен стент (плановая процедура или острый коронарный синдром), тип коронарного стента (голометаллический или выделяющий антипролиферативные лекарства), а также риск кровотечений (Табл. 2). Очевидно, стоит также учитывать возможную локализацию кровотечения и его последствия у конкретного больного (если это позволяет сделать анализ имеющихся факторов риска).

Вместе с тем, некоторые позиции, изложенные в данном документе, представляются спорными (в частности, предложение отменять один из антиагрегантов через 6 месяцев после установки стентов, выделяющих сиролимус или паклитаксел, в случаях, когда нет высокого риска кровотечений). По-видимому, для устранения имеющейся неопределенности необходим поиск новых фактов, в частности, индивидуализированной системы стратификации риска позднего тромбоза стентов. Неочевидно и предложение после обострения коронарной болезни сердца через 1 год перейти на монотерапию АВК с целевым MHO 2-3, в особенности, когда нет высокого риска кровотечений. Вероятно, в будущем, при появлении новых фактов предложенные подходы, основанные преимущественно на мнении экспертов, могут претерпеть заметные изменения.

Таблица 1

Шкала оценки риска инсульта у больных с фибрилляцией предсердий
без поражения митрального клапана, протезов клапанов сердца или митральной вальвулопластики в анамнезе, не получающих антагонистов витамина К (CHADS2) [22]

Фактор рискаБалл
Инсульт или ТИА в анамнезе2
Возраст старше 75 лет1
Артериальная гипертензия1
Сахарный диабет1
Недавние симптомы сердечной недостаточности1
Средняя частота госпитализаций с ишемическим инсультом за 1 год
(в скобках указан 95%-ный доверительный интервал)		Сумма баллов
1,9 (1,2–3,0)0
2,8 (2,0–3,8)1
4,0 (3,1–5,1)2
5,9 (4,6–7,3)3
8,5 (6,3–11,1)4
12,5 (8,2–17,5)5
18,2 (10,5–27,4)6
Примечание: ТИА – транзиторная ишемическая атака.

Таблица 2

Антитромботическое лечение после коронарного стентирования
у больных с фибрилляцией предсердий, нуждающихся в использовании антагонистов витамина К [адаптировано из 38 и 67]

Риск кровотечения Клинические обстоятельства выполнения процедуры Тип стента Рекомендация
Низкий или средний Плановая Голометаллический 1 месяц:
варфарин с MHO 2-3 + АСК 75-100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут + защита желудка
Пожизненно:
монотерапия варфарином с MHO 2-3
Плановая Выделяющий лекарства 3 месяца (для сиролимуса), 6 месяцев (для паклитаксела):
варфарин с MHO 2-3 + АСК 75-100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут + защита желудка
До 12 месяцев:
варфарин с MHO 2-3 + клопидогрел 75 мг/сут (или аспирин 75-100 мг/сут + защита желудка)
Пожизненно:
монотерапия варфарином с MHO 2-3
ОКС Обычный металлический или выделяющий лекарства 6 месяцев:
варфарин с MHO 2-3 + АСК 75-100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут + защита желудка
До 12 месяцев:
варфарин с MHO 2-3 + клопидогрел 75 мг/сут (или аспирин 75-100 мг/сут + защита желудка)
Пожизненно:
монотерапия варфарином с MHO 2-3
Высокий Плановая Голометаллический* 2-4 недели:
варфарин с MHO 2-3 + АСК 75-100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут + защита желудка
Пожизненно:
монотерапия варфарином с MHO 2-3
ОКС Голометаллический* 4 недели:
варфарин с MHO 2-3 + АСК 75-100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут + защита желудка
До 12 месяцев:
варфарин с MHO 2-3 + клопидогрел 75 мг/сут (или аспирин 75-100 мг/сут + (защита желудка)
Пожизненно:
монотерапия варфарином с MHO 2-3
Примечания:
АСК – ацетилсалициловая кислота, ОКС – острый коронарный синдром, MHO – международное нормализованное отношение;
у больных с механическими протезами клапанов сердца могут требоваться более высокие значения MHO;
среди известных фармакологических способов защиты желудка доказанной эффективностью обладают только ингибиторы протонного насоса;
* не следует имплантировать стент, выделяющий антипролиферативные лекарства.

Литература

  1. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). JACC. 2006; 48: 854-906.
  2. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E. et al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 546-592.
  3. Harrington R.A., Becker R.CV, Cannon С.Р. et al. Antithrombotic Therapy for Non- ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 670-7O7.
  4. Goodman S.G., Menon V., Cannon C.P. et al. Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 708-775.
  5. Guidelines for the diagnosis arid treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur. Heart. J. 2007; 28: 1598-1660.
  6. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST- Elevation Myocardial Infarction). JACC. 2007; 50: l-157.
  7. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association. Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Доступно в Интернете на сайте www.acc.org.
  8. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST- segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart. J. 2008; 29: 2909-2345.
  9. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2008; 51: 210-247.
  10. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC. 2008; 51: 172-209.
  11. The Task Force for Percutaneous Coronary Intervention of the European Society of Cardiology. Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. Eur. Heart. J. 2005; 26: 804-847.
  12. Douketis J.D., Berger P.В., Dunn A.S. et al. The Perioperative Management of Antithrombotic Therapy. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 299-339.
  13. Brass L.M., Lichtman J.H., Wang Y. et al. Intracranial Hemorrhage Associated With Thrombolytic Therapy for Elderly Patients With Acute Myocardial Infarction. Results From inc Cooperative Cardiovascular Project. Stroke. 2000; 31: 1802-1811.
  14. Andreotti F.. Testa L., Biondi-Zoccai G.G.L., Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta- analysis of 25307 patients. Eur. Heart. J. 2006; 27: 519-526.
  15. van Es R.F., Jonker J.J.C, Verheugt F.W.A. et al. for the Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 109-113.
  16. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P. et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 969-974.
  17. OASIS Investigators. Effect of long-term, moderate intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. JACC. 2001; 37: 475-484.
  18. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 494-502.
  19. Becker R.C., Meade T.W., Berger P.В. et al. The Primary and Secondary Prevention of Coronary Artery Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 776-814.
  20. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulant Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. A Meta-Analysis. JAMA. 1999; 282: 2058-2067.
  21. Ansell J., Hirsh J., Hylek E. et al. Pharmacology and Management of the Vitamin К Antagonists. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 160-198.
  22. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. et al. Validation of Clinical Classification Schemes for Predicting Stroke. Results From the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001; 285: 2864-2870.
  23. Agostoni P., Biondi-Zoccai G.G.L., De Benedictis L. et al. Radial Versus Femoral Approach for Percutaneous Coronary Diagnostic and Interventional Procedures. Systematic Overview and Meta-Analysis of Randomized Trials. JACC. 2004; 44: 349-356.
  24. Karjalainen P.P., Vikman S., Niemela M. et al. Safety of percutaneous coronary intervention during uninterrupted oral anticoagulant treatment. Eur. Heart. J. 2008; 29: 1001-1010.
  25. Karjalainen P.P., Porela P., Ylitalo A. et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur. Heart. J. 2007; 28: 726-732.
  26. Orford J.L., Fasseas P., Melby S. et al. Safety and efficacy of aspirin, clopidogrel, and warfarin after coronary stent placement in patients with an indication for anticoagulation. Am. Heart. J. 2004; 147: 463-467.
  27. Mattichak S.J., Reed P.S., Gallagher M.J. et al. Evaluation of safety of warfarin in combination with antiplatelet therapy for patients treated with coronary stents for acute myocardial infarction. J. Interven. Cardiol. 2005; 18: 163-166.
  28. Porter A., Konstantino Y., Iakobishvili Z. et al. Short-term triple therapy with aspirin, warfarin, and a thienopyridine among patients undergoing percutaneous coronary intervention. Catheter Cardiovasc Interv. 2006; 68: 56-61.
  29. Lip G.Y.H., Karpha M. Anticoagulant and antiplatelet therapy use in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: the need for consensus and a management guideline. Chest. 2006; 130: 1823-1827.
  30. Karjalainen P.P., Porela P., Ylitalo A. et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur. Heart. J. 2007; 28: 726-732.
  31. DeEugenio D., Kolman L., DeCaro M. et al. Risk of major bleeding with concomitant dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients receiving long-term warfarin therapy. Pharmacotherapy. 2007; 27: 691-696.
  32. Rubboli A., Colletta M., Herzfeld J. et al. Periprocedural and medium-term antithrombotic strategies in patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary angiography and intervention. Coron Artery Dis. 2007; 18: 193-199.
  33. Ruiz-Nodar J.M., Marin F., Hurtado J.A. et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy use in 426 patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention and stent implantation. JACC. 2008; 51: 818-825.
  34. Rogacka R., Chieffo A., Michev I. et al. Dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with stent implantation in patients taking chronic oral anticoagulation. JACC. Intv. 2008; 1: 56-61.
  35. Nguyen M.C., Lim Y.L., Walton A. et al. Combining warfarin and antiplatelet therapy after coronary stenting in the Global Registry of Acute Coronary Events: is it safe and effective to use just one antiplatelet agent? Eur. Heart. J. 2007; 28: 1717-1722.
  36. Wang T.Y., Robinson L.A., Ou F-S. et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry. Am. Heart. J. 2008; 155: 361-368.
  37. Rubboli A., Halperin J.L., Airaksinen K.E.J. et al. Antithrombotic therapy in patients treated with oral anticoagulation undergoing coronary artery stenting. An expert consensus document with focus on atrial fibrillation. Annals of Medicine. 2008; 40: 428-436.
  38. Chuen K., Lam H.K., Chu R.M. et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 2033-2038.
  39. Chan F.K., Ching J.Y., Hung L.C. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 238-244.
  40. Lai K.C., Chu K.M., Hui W.M. et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4: 860-865.
  41. COGENT: No CV events but significant GI benefits of PPI omeprazole. Доступно на www.theeart.org.
  42. Ray W.A., Murray K.T.. Griffin M.R. et al. Outcomes With Concurrent Use of Clopidogrel and Proton-Pump Inhibitors: A Cohort Study. Ann. Intern. Med. 2010; 152: 337-345.
  43. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008; 118: 1894-1909.
  44. Gilard M., Arnaud В., Cornily J.C. et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidigrel Aspirin) study. JACC. 2007; 51: 256-260.
  45. Gurbel P.A., Lau W.C., Tantry U.S. Omeprazole: a possible new candidate influencing the antiplatelet effect of clopidogrel. JACC. 2007; 51: 261-263.
  46. Sibbing D., Morath Т., Stegherr J. et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb. Haemost. 2009; 101: 714-719.
  47. Sibbing D., Braun S., Morath Т. et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. JACC. 2009; 53: 849-856.
  48. Serebruany V., Goto S. Clopidogrel and proton pump inhibitors: Gastric protection at expense of vascular benefit? Thromb. Haemost. 2009; 101: 607-609.
  49. Ho P.M., Maddox T.M., Wang L. et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA. 2009; 301: 937-944.
  50. Juurlink D.N., Gomes Т., Ко D.T. et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ, 2009; DOI: 10.1503/cmaj.082001. Доступно на: http://www.cmaj.ca.
  51. Serebruany V., Goto S. Clopidogrel and proton pump inhibitors: Gastric protection at expense of vascular benefit? Thromb. Haemost. 2009; 101: 607-609.
  52. Griswold M. E., Localio A. R.I, Mulrow C. Propensity Score Adjustment With Multilevel Data: Setting Your Sites on Decreasing Selection Bias. Ann. Intern. Med. March. 16, 2010; 152: 393-395.
  53. O'Donoghue M.L., Braunwald E., Antman E.M. et al. Pharmacodynamic effect and clinical effi cacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. 2009; DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-1527.
  54. The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903-1912.
  55. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y. et al. Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1019-1026.
  56. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association. American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. Circulation. 2007; 115: 813-818.
  57. Stone G.W.. Moses J.W., Ellis S.G. et al. Safety and Efficacy of Sirolimus and Paclitaxel-Eluting Coronary Stents. N. Engl. J. Med.2007; 356: 998-1008.
  58. Doyle В., Rihal C.S., O'Sulliva C.J. et al. Outcomes of Stent Thrombosis and Restenosis During Extended Follow-Up of Patients Treated With Bare-Metal Coronary Stents. Circulation. 2007; 116: 2391-2398.
  59. Stone. G.W., Ellis S.G., Colombo A. et al. Offsetting Impact of Thrombosis and Restenosis on the Occurrence of Death and Myocardial Infarction After Paclitaxel-Eluting and Bare Metal Stent Implantation. Circulation. 2007; 115: 2842-2847.
  60. Stettler C., Wandel S., Allemann S. et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. 2007; 370: 937-948.
  61. Kuchulakanti P.K., Chu W.W., Torguson R. et al. Correlates and Long-Term Outcomes of Angiographically Proven Stent Thrombosis With Sirolimus- and Paclitaxel-Eluting Stents. Circulation. 2006; 113: 1108-1113.
  62. Iakovou I., Schmidt Т.. Bonizzoni E. et al. Incidence, Predictors, and Outcomeof Thrombosis After Successful Implantation of Drug-Eluting Stents. JAMA. 2005; 293: 2126-2130.
  63. Daemen J., Wenaweser P., Tsuchida K. et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimuseluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet. 2007; 369: 667-678.
  64. van Werkum J.W.. Heestermans A.A., Zomer A.C. et al. Predictors of Coronary Stent Thrombosis: The Durch Stent Trombosis Registry. JACC. 2009; 53: 1399-1409.
  65. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348: 1329-1339.
  66. Hirsh J., Bhatt D.L. Comparative benefits of clopidogrel and aspirin in high-risk patient populations: lessons from the CAPRIE and CURE studies. Arch. Intern. Med. 2004; 164: 2106-2110.
  67. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non- steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006; 55: 1731-1738.
  68. Guyatt G.H., Cook D.J., Jaeschke R. et al. Grades of Recommendation for Antithrombotic Agents. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 123-131.
  69. Lip G.Y.H., Huber K., Andreotti F. et al. Management of Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Presenting with Acute Coronary Syndrome and/or Undergoing Percutaneous Coronary Intervention/Stenting. A Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association [EHRA] and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions [EAPCI]. Thromb Haemost.2010; 103: 13-28.