NO и сердечно-сосудистая патология

Т.В. Адашева

Московский Государственный медико-стоматологический университет, Москва, Россия

РЕФЕРАТ: В обзорной статье изложены современные представления о физиологии системы монооксида азота, его роли в развитии сердечно-сосудистой патологии. Показана значимость эндотелия как терапевтической мишени при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сердечно-сосудистая патология, эндотелиальная дисфункция, монооксид азота.


В настоящее время все большее внимание клиницистов и исследователей привлекает концепция «сосудистого здоровья». Формируется новое клиническое направление сердечно-сосудистых вмешательств – коррекция дисфункции эндотелия (т.е. нормализация функции эндотелия) и оптимизация тканевой перфузии. Эволюция представлений о целях сердечно-сосудистой терапии включает понятие коррекции эндотелиальной дисфункции и периферического микрокровотока как показателей адекватности используемых терапевтических вмешательств.

Согласно современным представлениям, эндотелиальная дисфункция является маркером повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и важным звеном патогенеза атеросклеротических поражений артерий при АГ. В этой связи модуляцию эндотелиальной функции следует рассматривать как стратегическую линию в долговременной кардиоваскулярной протекции, рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности. В настоящее время происходит дополнение и переосмысление механизмов действий сердечно-сосудистых препаратов с точки зрения воздействия на эндотелий, раскрываются механизмы их вазопротективного и органопротективного действия. Коррекция функции эндотелия, оптимизация тканевой перфузии становится дополнительным критерием эффективности терапии. Именно поэтому в настоящее время сформулирована концепция эндотелия как органа-мишени для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Эндотелий представляет собой орган весом 1.5-1.8 кг или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, занимающий площадь футбольного поля либо шести теннисных кортов. Эндотелий непрерывно вырабатывает огромное количество биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом. Эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови и сосудистый тонус. Сформировалось представление о дисфункции эндотелия, под которой понимают дисбаланс между факторами, обеспечивающими все эти процессы. Участие эндотелиальных факторов во многих физиологических и патофизиологических процессах сердечно-сосудистой системы побудило интерес к терапевтическому применению, включающему модуляцию их продукции и активности с помощью фармакологических препаратов.

Целью настоящего обзора является изложение современных представлений о физиологии системы NO, его роли в сердечно-сосудистой патологии.


Историческая справка

Как часто происходит в науке, открытие функции эндотелия и биологического действия NO происходило поэтапно и было связано со случайной ассоциацией информации из различных областей знаний.

Начало 19 века – впервые показано существование эндогенной продукции нитратов (выявлена экскреция нитратов с мочой при отсутствии нитратов в пище).

Вторая половина 19 века – Томас Брантон доложил об использовании нитроглицерина при лечении стенокардии. Альфред Нобель, изобретатель динамита и основатель Нобелевской премии, использовал нитроглицерин для создания взрывчатки, в то время как сам страдал стенокардией. Он писал другу: «Это выглядит иронией судьбы, что мне следует принимать нитроглицерин внутрь по совету моих докторов». Вазодилатирующие свойства нитроглицерина были открыты только через столетие.

1976 год – открытие простациклина – сосудорасширяющего и антиагрегационного агента, синтезируемого в эндотелии – начало переосмысления роли эндотелия.

1980 год – Needleman и Ignarro показали, что нитроглицерин не действует прямо, а продуцирует нитриты, действующие через очень лабильные медиаторы, которые в то время не были идентефицированы как оксид азота.

1980 год – R. Furchgott и J. Zawadzki опубликовали в журнале «Nature» работу о факторе релаксации эндотелия. Они продемонстрировали, что сосуд в состоянии констрикции после введения норадреналина отвечает релаксацией на увеличение дозы ацетилхолина только при наличии эндотелия. Это привело к открытию фактора релаксации эндотелия.

1987 год – S. Moncada и L. Ignarro установили природу этого фактора. Это был моноксид азота (NO).

1992 год – международный журнал «Science» объявляет NO молекулой года.

1994 год – NO посвящено 5000 статей.

1998 год – за исследование роли эндотелия и NO в кардиоваскулярном гомеостазе R. Furchgott, F. Murad и L. Ignarro удостоены Нобелевской премии в области медицины.

Роль эндотелия и физиологическая роль NO

Каковы же современные представления о роли эндотелия в кардиоваскулярном гомеостазе?

В настоящее время известно, что эндотелий контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование и фибринолиз и многие другие процессы [2,6,7,8]. Основные физиологические функции эндотелия: вазодилатация и вазоконстрикция, ингибирование роста и потенциирование роста гладкомышечных клеток, антитромбоз и протромбоз, профибринолиз и антифибринолиз, антивоспалительное и провоспалительное действие, антиоксидантное и прооксидантное действие. Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток [2]. К эндотелиальным факторам дилатации относятся: фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин I2 (PGI2), монооксид азота (NO), натрийуретический пептид С типа, адреномедулин. К факторам констрикции – эндотелин, тромбоксан А2, простациклин Н2, эндопероксиды и другие [2].

Особое внимание заслуживает один из релаксирующих факторов эндотелиального происхождения – монооксид азота. Его роль в кардиоваскулярном гомеостазе столь велика, что некоторые авторы предлагают даже идентифицировать его со всеми факторами дилатации, выделяемыми эндотелием (Табл.1).

Таблица 1

Сердечно-сосудистые эффекты NO

Функция NOЭффекты NO
Расслабление гладкомышечных клеток Вазодилатация
Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток Торможение ремоделирования сосудов
Ингибирование адгезии и миграции моноцитов Антиатерогенный эффект
Торможение адгезии и агрегации тромбоцитов Антиагрегационный эффект
Антиоксидантное действие Антиатерогенный эффект

NO является важным вазодилататором нейронального, эндокринного или локального происхождения, препятствующим тоническому сокращению сосудов. В физиологических условиях преобладает освобождение релаксирующих факторов. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Однако в определенных кровеносных сосудах (периферические вены и крупные церебральные артерии) нормальный эндотелий предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид анион, тромбоксан А2). При различных сосудистых заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие эндотелиальные факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия.

NO является старой молекулой, которая присутствует в природе уже около ста миллионов лет и отлично сохранилась за то время, пока происходила эволюция биологических видов. Это очень лабильная молекула, время полужизни которой составляет всего несколько секунд. NO является эссенциальным агентом для связи между различными типами клеток сердечно-сосудистой системы, регулирует почечный и кардиоваскулярный гомеостаз [10,19,20,21,22].

В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам [6]. При заболеваниях избыток NO отвечает за увеличение периферической вазодилатации при вазоплегическом шоке; недостаток NO может приводить к тяжелым заболеваниям, включающим артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца и атеросклероз. [9,10,23,24,25]. (Табл.2).

Таблица 2

Двойственные функции NO – посредник и токсин
(Е.С. Северина, 2000)

ТканьФункции в клетке
NO-посредник
(стационарная концентрация – несколько микромолей)		NO-токсин
(стационарная концентрация – сотни микромолей)
Кровеносные сосуды Вазорелаксация, дезагрегация тромбоцитов, антисклеротическое ингибирование миграции гладкомышечных клеток и пролиферации, антиадгезивные свойства Септический шок, воспаление, реперфузия очага повреждения, микрососудистые разрывы, атеросклероз, артериальная гипертония
Сердце Коронарное кровообращение, миотропное действие Септический шок, сердечная недостаточность
Легкие Вентиляция – перфузия, регуляция сокращения бронхов, секреция слизи, иммунная защита Астма (обратимая обструкция бронхов), повышенная чувствительность к различным стимулам
Почки Клубочковая ультрафильтрация, антимикробное действие Диабетическая гиперфильтрация, почечная недостаточность, гломерулярный склероз
ЦНС Синаптогенез, нейропластичность, формирование памяти, регулятор мозгового кровообращения, нейроэндокринная секреция, зрительная трансдукция, обоняние Нейротоксичность, мигрень, судорожный синдром, гипералгезия (увеличение болевой чувствительности)
Поджелудочная железа Секреция гормонов Разрушение β-клеток
Печень Регулятор метаболизма дыхания, обезвреживания веществ, перфузия гепатоцитов, антимикробное действие, защита при дисфункции и воспалении Реперфузия повреждения, гепатит, цирроз, септический и геморрагический шок
Желудочно-кишечный тракт Ток крови, перистальтика, экзокринная секреция, антимикробное действие Гастриты, язвы желудка, колиты, дискинезии
Иммунная система Антимикробное и антираковое действие Воспаление, септический, эндотоксический, геморрагический шок, повреждение тканей, ускорение роста опухоли, васкуляризация тканей

Молекулярные основы продукции NO

NO образуется под действием фермента NO-синтазы (NOS) путем окисления терминального атома азота гуанидина в аминокислоте L-аргинине под каталитическим влиянием Са/кальмодулина-зависимой изоформы фермента NO-синтазы. Этот процесс использует пять электронов и приводит к образованию NO и L-цитрулина [29]. NO-синтаза существует в виде трех основных изоформ, которые получили свое название по типу клеток, в которых они были впервые обнаружены, эти изоформы NOS очищены, клонированы и охарактеризованы на молекулярном уровне: нейрональная NO-синтаза (nNOS или NOS I), эндотелиальная NO-синтаза (eNOS или NOS III) и NO-синтаза макрофагов или индуцибельная NO-синтаза (iNOS или NOSII) [30]. Нейрональная и эндотелиальная NO-синтазы являются ферментами со стабильной активностью, т.е. стационарными (конститутивными), в то время как активность макрофагальной или индуцибельной NO-синтазы в большей степени регулируется цитокинами. NO-синтазы обнаружены во всех тканях и клетках. Эндотелиальная NO-синтаза стабильно экспрессируется в эндотелиальных клетках, помимо этого, она была обнаружена в клетках эпителия почечных канальцев, в пирамидных клетках гиппокампа и в других клетках [31,32,33].

Конститутивные формы фермента поддерживают низкий стационарный уровень NO, который не превышает нескольких микромолей и необходим для нейротрансмиссии, поддержания электрической активности нервных клеток, что крайне существенно для сохранения долговременной памяти, для вазорелаксации, эрекции, агрегации тромбоцитов, секреции гормонов, регуляции почечной гемодинамики, электролитного баланса и для многих других физиологических процессов. Индуцибельная форма фермента экспрессируется во многих клетках (макрофаги, клетки печени, гладкомышечные клетки и др.) под действием иммунологических и воспалительных стимулов (цитокинов, эндотоксинов). При участии индуцибельной NO-синтазы высвобождается большое количество NO, который диффундирует через мембраны и усиливает апоптоз, убивает патогенные микроорганизмы и координирует Т-клеточный иммунный ответ.

NO имеет несколько молекул мишеней. Известно много белков, активность которых изменяется после взаимодействия активных форм NO с металлами (Сu++, Fe++), тиолами и остатками тирозина этих белков. Активность белков может при этом как увеличиваться (например, гуанилатциклазы, циклооксигеназы, общего транскрипционного фактора Nf-kB, кальций-зависимых К+ каналов), так и уменьшаться (например, ферментов гликолиза: глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы и альдолазы, протеинкиназы С). Среди белков-мишеней для NO есть мембранные рецепторы, ионные насосы, сократительные белки (актин), ферменты и белки, участвующие в проведении сигналов (протеинкиназа С, RAS-белки, транскрипционные факторы). Показано, что активация транскрипционных факторов под влиянием NO увеличивает экспрессию следующих белков: белков теплового шока (HSP-70), белков антиокислительной защиты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза), ферритина, рецепторов трансферрина, ядерного белка р53, ответственного за блокаду злокачественных новообразований. NO изменяет экспрессию семейства белков Bcl-2 – регуляторов апоптоза.

Основной мишенью NO в сосудистой системе является гем растворимой гуанилатциклазы. Активируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование циклического ГМФ (цГМФ) в гладкомышечных клетках, тромбоцитах. ЦГМФ является главным внутриклеточным мессенждером в сердечно-сосудистой системе и обуславливает расслабление сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов [34,35].

NO и системы окисления

Эндотелиальная дисфункция может быть вызвана воспалительными стимулами, которые включают активацию свободно-радикального окисления (СРО) и цитокиновую агрессию. В механизме развития дисфункции эндотелия лежит гемодинамический и оксидативный стресс, повреждающий эндотелиоциты и разрушающий систему NO [15-17].

Оксидантный стресс, определяемый как дисбаланс между увеличением количества оксидантов и/или уменьшением антиоксидантной активности, и воспаление – взаимосвязанные процессы, играющие ключевую роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [18]. Доказано очевидное влияние оксидативного стресса как важного пускового механизма в сложной цепи событий, приводящих к атеросклерозу. Свободные формы кислорода могут вызвать развитие дисфункции эндотелия и активацию макрофагов, приводя к выбросу цитокинов, факторов роста, которые стимулируют ремоделирование сосудистого матрикса и пролиферацию гладкомышечных клеток. Кроме того, в процессы окисления вовлечены поперечные соединительнотканные волокна коллагена, и это вместе с сокращением гладкомышечной мускулатуры и дисфунцией эндотелия приводит к долгосрочной вазоконстрикции.

Свободные радикалы, такие как супероксид анион, взаимодействуют с NO, инактивируют его с формированием пероксинитрита, который является мощным оксидантом. Пероксинитрит вызывает повреждение тканей (окисление белков и липидов, разрушение ДНК). В последние годы также установлено, что он регулирует апоптоз, включаясь в этот процесс на различных этапах. Апоптоз принимает непосредственное участие в развитии таких состояний, как атеросклероз, сердечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма и т.д. Трансформация эффектов NO из защитных в цитотоксические может происходить при увеличении активных форм кислорода; при истощении в клетке запасов тиолов, что приводит к уменьшению скорости нитрозилирования белков; при индукции iNOS эндотоксинами и цитокинами с образование высоких концентраций NO. С другой стороны, поражение эндотелиальной функции при атеросклерозе и снижение эндотелий-зависимой релаксации ассоциировано и с дефицитом NO. Это демонстрирует неоднозначную, двойственную роль NO в патологии и неадекватность примитивного, «механистического» подхода к определению значения NO в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (Табл.2). Необходимо отметить, что за физиологические, цитостатические эффекты NO ответственны конститутивные изоформы NOS (nNOS и eNOS). Образование токсических концентраций NO происходит под воздействием iNOS (индуцибельная NO-синтаза), экспрессия которой происходит при действии цитокинов, эндотоксинов и других воспалительных стимулов. Высокие концентрации NO являются цитотоксическими из-за индукции процессов апоптоза.

В норме повышенное образование активных форм кислорода (АФК) компенсируется активацией защитных антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и др.). Дисбаланс между активностью радикал-продуцирующей и антиоксидантной системами приводит к избытку АФК, которые играют роль циркулирующих «патологических стимулов» и лежат в основе системного поражения и развития дисфункции эндотелия [19].

NO – сосудистое ремоделирование и атерогенез

Эндотелий выделяет вещества, которые поддерживают баланс между ингибированием и стимуляцией факторов роста. NO относится к факторам, ингибирующим рост [2,12]. Дисфункция эндотелия с дефицитом NO, повышением экспрессии факторов роста, локальных вазоактивных веществ, протеинов и протеиназ матрикса может привести к сосудистому ремоделированию, повреждению структуры сосуда [2,11].

Гипертензивные сосуды имеют утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышечных клеток повышает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и, таким образом, способствует стабилизации и усугублению артериальной гипертонии [12]. В крупных артериях гипертрофия клеток и изменение внеклеточного матрикса уменьшают податливость и эластичность сосудистой стенки [6,7]. Утолщение сосудистой стенки, ее лейкоцитарное пропитывание предрасполагает к развитию и прогрессированию атеросклероза [2,10].

В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что нарушение синтеза NO в стенке кровеносных сосудов может быть вовлечено в патогенез атеросклеротического процесса.

При гиперхолестеринемии, главном факторе риска атеросклероза, эндотелиальная дисфункция существует до возникновения структурных изменений. Действительно, пациенты с высоким риском атеросклероза имеют нарушение вазодилатации в периферических артериях без явных структурных нарушений.

Обсуждаются следующие механизмы поражения эндотелий-зависимой вазодилатации при гиперхолестеринемии и атеросклерозе:

  1. Повреждение эндотелиальной клеточной сигнальной трансдукции (особенно G1-опосредованной системы)
  2. Дефицит субстрата (L-аргинина) для фермента NO-синтазы
  3. Повреждение активности NO-синтазы
  4. Повышение разрушения NO за счет супероксидных анионов

Предполагаемые антиатеросклеротические эффекты NO включают ингибирование агрегации тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарного взаимодействия и миграции моноцитов, ингибировании факторов роста и пролиферативных процессов. Если NO-активность ослабевает, превалируют эффекты свободных радикалов, таких как супероксид анион. Повышение окислительного стресса может инициировать следующие события, связанные с сосудистой стенкой: инактивация NO; активация генов, вовлеченных в воспалительный ответ при гиперхолестеринемии, что ведет к прогрессированию атеросклероза; пролиферация гладкомышечных клеток. Увеличение окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) нарушает фибринолитический баланс, приводя к протромботическому сценарию; индуцирует экспрессию эндотелина и ингибирует экспрессию NO-синтазы; стимулирует продукцию эндотелиальными клетками молекул адгезии клеток сосудов и молекул внутриклеточной адгезии, которые способствуют адгезии лейкоцитов к эндотелию; увеличивает продукцию активаторов моноцитов, которые способствуют миграции моноцитов.

Установлено, что при атеросклеротическом процессе степень эндотелиальной дисфункции увеличивается параллельно прогрессированию атеросклероза. На основании того, что эндотелиальная дисфункция возникает в коронарном и периферическом кровообращении, как в сосудах распределения, так и в сосудах сопротивления, было сделано предположение, что эндотелиальная дисфункция при атеросклерозе является системной.

R. Wever, T. Luscher, F. Cosentin (1998) рассматривают NO как основной фактор, определяющий антиатеросклеротические свойства эндотелия. Так, дефицит NO приводит к гиперплазии интимы, усиливает взаимодействие между тромбоцитами и сосудистой стенкой, что потенциирует процессы атеросклероза. Дефицит NO приводит к обширному сосудистому ремоделированию в области бляшки (концентрическое ремоделирование стенки вокруг бляшки с развитием стенотических повреждений).

Изменение структуры сосудов с нарушением функции ведет к таким осложнениям, как ишемия миокарда, инсульт, почечная недостаточность и т.д. [2,6,7].

NO и артериальная гипертония

При артериальной гипертонии у человека была доказана эндотелиальная дисфункция для периферической, коронарной микро- и макроциркуляции и почечного кровотока [12-24]. Хроническое ингибирование эндотелиальной NO-синтазы в эксперименте быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной артериальной гипертензии, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения [10,17,25]. Специфическая инактивация гена эндотелиальной NO-синтазы сопровождается увеличением среднего АД примерно на 15-20 мм рт.ст. [26]. Доказано, что больные АГ имеют меньший вазодилатирующий ответ на введение ацетилхолина по сравнению с контрольной нормотензивной группой [20]. Установлено наличие поражения эндотелий-зависимой вазодилатации при эссенциальной гипертонии, которая, по-видимому, обусловлена нарушением синтеза и высвобождения NO [14]. Есть данные о связи повреждения системы L-аргинин-NO с увеличением вазоконстрикторных простагландинов [2,10].

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о снижении активности NO вследствие его разрушения повышенными концентрациями свободных радикалов типа супероксиданиона при снижении активности антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы [10]. Роль оксидантного стресса в снижении активности и разрушении NO подтверждена многими авторами, в том числе при АГ [2]. Известно, что оксидантный стресс связан со всеми факторами риска кардиоваскулярных заболеваний. Оксидантный стресс может инактивировать NO за счет супероксидного аниона и приводить к активации генов, участвующих в воспалительном ответе при гиперхолестеринемии. Параллельно уменьшению активности NO увеличивается экспрессия АПФ, ангиотензина II и других локальных медиаторов, что ведет к дальнейшему нарастанию оксидантного стресса [2].

NO является антагонистом высвобождения эндотелина-1 и регулирует его продукцию in vivo, дефицит NO приводит к увеличению синтеза эндотелина-1. Нарушение баланса между NO и продукцией эндотелина-1 может способствовать эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии [10]. Подтверждено уменьшение высвобождение простациклина при АГ [2].

Большое количество исследований посвящено эндотелиальному гемостазу, антитромбогенным свойствам эндотелия при АГ. Известно, что уровень тканевого активатора плазминогена (ТАП) снижен у больных различной степенью АГ [2]. При эссенциальной гипертензии увеличивается активность фактора Виллебранда, установлена высокая корреляция этого фактора с систолическим давлением [8]. Так как основным местом синтеза фактора Виллебранда является эндотелий, многие исследователи считают его маркером повреждения эндотелия [8]. Повреждение сосудистой стенки при АГ подтверждается увеличением фактора Виллебранда и появлением в крови цикрулирующих эндотелиальных клеток [8].

Повреждение сосудистого эндотелия, связанное с артериальной гипертонией

  • Уменьшение освобождения NO
  • Повышение фактора Виллебранда в плазме
  • Увеличение эндотелина-1 в плазме
  • Увеличение продукции супероксид-анионов
  • Нарушение фибринолитической активности
  • Увеличение прокоагулянтной активности эндотелиальных клеток
  • Увеличение тромбомодулина на поверхности эндотелиальных клеток
  • Увеличение экспрессии молекул межклеточной адгезии (ICAM) и молекул адгезии сосудистых клеток (VSAM)

Однако взгляды на изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных артериальной гипертонией далеко не однозначны. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является скорее следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД [17,19,22]. Другая точка зрения сводится к тому, что нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации при АГ является первичным феноменом, так как, во-первых, обнаруживается у потомков пациентов с эссенциальной гипертонией без повышенного артериального давления, во-вторых, не имеет четкой связи с величиной АД, в-третьих, не нормализуется при его снижении [16,18,23].

Эндотелиальная дисфункция,
артериальная гипертония и метаболические нарушения

Наличие тесной взаимосвязи между метаболическими нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями не вызывает сомнения. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемию и гипергликемию рассматривают как факторы, способствующие патогенезу АГ и атеросклероза. Существует множество исследований, рассматривающих тонкие механизмы влияния инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на уровень АД. Полагают, что нарушения функции эндотелия играют основную роль в патогенезе АГ, связанной с метаболическими нарушениями [27,28].

Установлено, что симпатическая нервная система и каскад L-аргинин-NO играют главную роль в посредничестве действия инсулина на сердечно-сосудистую систему [29].

Инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной NO-синтазы и высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулин-обусловленной вазодилатации [30]. С другой стороны, инсулин содействует повреждающим сосудистым эффектам через митоген-активированную протеинкиназу за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, увеличению синтеза коллагена, накоплению внеклеточного матрикса, продукции ингибитора активатора плазминогена [27-37].

У лиц с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией наблюдается уменьшение ответа на вазодилатационное и усиление на вазоконстрикторное воздействие, что может быть обусловлено увеличением продукции эндотелина-1, тромбоксана А2, простагландина F2 и уменьшением простациклина [2]. Немаловажное значение в формировании дисфункции эндотелия может иметь и характерное для таких больных усиление процессов перекисного окисления [2].

Инсулин также стимулирует синтез двух атерогенных факторов: эндотелина и ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 (PAI-1) [35,36].

Большинство эффектов инсулина на кардиоваскулярный рост и ремоделирование обусловлено прямым его действием на рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 эндотелиальных и гладкомышечных клеток или опосредованным воздействием через стимуляцию синтеза гладкомышечного или кардиального инсулиноподобного фактора роста-1 [37,54]. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 структурно похожи друг на друга, разделяют общие рецепторы и имеют одинаковый пострецепторный сигнальный путь [38,39]. Таким образом, с одной стороны, инсулин стимулирует синтез инсулиноподобного фактора роста-1, с другой стороны, повышенная концентрация инсулина воздействует на рецептор инсулиноподобного фактора роста-1, вызывая пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и т.д. [37,38,39].

Установлено, что увеличение экспрессии синтеза инсулиноподобного фактора роста-1 играет важную роль в гиперплазии мезангия и гипертрофии ЛЖ, а также в проявлении как нарушений углеводного обмена, так и гипертензии [40,41,42].

Основные механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на АД

  • блокада трансмембранных ионообменных механизмов (Na+, K+, и Ca++ – зависимой АТФазы) с повышением содержания внутриклеточного Na+ и Са++, уменьшением содержания К+ (увеличение чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям);
  • повышение реабсорбции Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона (задержка жидкости с развитием гиперволемии, повышение содержания Na+ и Ca++ в стенках сосудов);
  • стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки (сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления);
  • стимуляция активности симпатической нервной системы (САС);
  • стимуляция активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС).

Стимуляция симпатической нервной системы, в свою очередь, приводит к инсулинорезистентности. Таким образом, замыкается один из порочных кругов.

При инсулинорезистентности выявлено уменьшение инсулин-опосредованной и поражение эндотелий-зависимой вазодилатации [2].

Представленные данные показывают, что эндотелиальная дисфункция является интегральным аспектом синдрома инсулинорезистентности и способствует ее усугублению, увеличению реактивности сосудов, артериальной гипертензии, что ведет к кардиоваскулярным осложнениям [27-42].

Дискутируется вопрос о причинно-следственных взаимосвязях синдрома инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции [27-42]. Несомненно, инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция, в том числе продукция NO, тесно связаны друг с другом и формируют порочный круг, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям.

NO и ишемическая болезнь сердца

Согласно современным представлениям, эндотелиальная дисфункция является маркером повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и важным звеном патогенеза атеросклероза [3].

Известно, что здоровая коронарная артерия пребывает в состоянии дилатации, гладкомышечные клетки медии находятся в состоянии покоя, тромбоциты и каскад коагуляции инактивированны. Постоянное освобождение NO и простациклина поддерживает коронарное кровообращение и ингибирует взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой. NO и другие медиаторы также ингибируют коагуляцию, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток [1,2]. У пациентов с кардиоваскулярными факторами риска эти механизмы повреждены.

Оксидантный стресс может инактивировать NO за счет супероксидного аниона и приводить к активации генов, участвующих в воспалительном ответе при гиперхолестеринемии. Активность NO уменьшается, тогда как экспрессия АПФ, ангиотензина II и других локальных медиаторов увеличивается, что ведет к дальнейшему нарастанию оксидантного стресса.

Дефицит NO и преобладание факторов, стимулирующих рост, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, инвазию моноцитов в подинтимное пространство с отложением липидов, приводит к повреждению структуры (сосудистому ремоделированию), гипертрофии при гипертензии и рестенозе, атеросклерозу, то есть к формированию хронической коронарной недостаточности. Дисфункция эндотелия с дефицитом NO характеризуется нарушенной эндотелий-зависимой релаксацией сосудов и повышенной адгезивностью эндотелиальной выстилки сосудов, повышению тромбогенного потенциала, что, в конечном счете, приводит к спазму, возникновению тромбоза, развитию атеросклеротической бляшки с ее последующим разрывом, то есть к формированию острого коронарного синдрома [4,5].

Таким образом, доказано вовлечение эндотелия в регуляцию коронарного кровотока. Дефицит NO – ключевой фактор развития и прогрессирования ИБС. Именно с эндотелиальной дисфункцией связывают уменьшение резерва коронарного кровотока у больных с кардиальным синдромом Х [6,7,8]. Эндотелиальная дисфункция коронарных артерий является предиктором осложнений ИБС. У большинства больных с осложнениями ИБС после инфузии ацетилхолина отмечено недостаточное увеличение коронарного кровотока, то есть снижение эндотелий-зависимой вазодилатации, или парадоксальная вазоконстрикция [1,2,9].

NO и хроническая сердечная недостаточность

Увеличение периферического сосудистого сопротивления при хронической сердечной недостаточности (ХСН) может быть лишь частично объяснено активацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой прессорных систем. Очевидно значение локальных, зависимых от кровотока, систем регуляции, которые при ХСН не обеспечивают периферический кровоток адекватно метаболическим нуждам. Этот недостаток адаптации связан с периферическим патофизиологическим феноменом, в котором NO играет ключевую роль.

Современные исследования четко показали различия в легочном и системном артериальном кровообращении при ХСН. Легочные артерии сходны по строению с системными венами, и небольшие изменения давления приводят к большим изменениям диаметра сосуда. Поэтому в малом круге кровообращения уменьшение кровотока при ХСН вызывает увеличение диаметра легочных сосудов, включая значительное понижение напряжения сдвига. Это приводит к уменьшению секреции NO и повышению продукции эндотелина. В большом круге кровообращения снижение сердечного выброса и падение АД вызывает уменьшение диаметра сосуда, что поддерживает напряжение сдвига и является определяющим в поддержании постоянства секреции NO. У пациентов с ХСН наблюдается диссоциация между стимулированным и базальным освобождением NO. Так уменьшается стимулированное освобождение NO в ответ на ацетилхолин, а базальное освобождение NO в периферических сосудах повышается. Это повышение может компенсироваться за счет других вазоконстрикторных механизмов и поддерживать перфузию тканей в покое. Но при физической нагрузке из-за поражения стимулированного освобождения NO не происходит адекватного изменения перфузии тканей. Это может вызывать уменьшение толерантности к физической нагрузке пациентов с ХСН.

Степень изменения вазодилатации зависит от стадии процесса. На начальных стадиях ХСН поражение вазодилатации является селективным. При застойной ХСН изменения носят генерализованный характер, возможно, благодаря дефектам в гуанилатциклазной системе. Регуляция секреции NO при ХСН повреждается больше качественно, чем количественно. Это подтверждается также и перераспределением ролей конститутивной NO-синтазы и индуцибельной NO-синтазы, что осложняет интерпретацию данных фармакологических исследований у человека. При ХСН показано уменьшение ацетилхолинопосредованной вазодилатации, уменьшение зависимости выделения NO от кровотока, уменьшение ответа сосудов на прямые донаторы NO и противоположное увеличение чувствительности к замещающим аргининам NO-синтазы у этих пациентов.

Следовательно, при хронической сердечной недостаточности происходит нарушение секреции NO от специфической продукции в ответ на изменение кровотока до секреции нерегулируемой напряжением сдвига, что приводит к неспособности пациентов с ХСН справляться с физическими нагрузками.

Таким образом, эндотелий является терапевтический мишенью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. И одним из путей коррекции эндотелиальной дисфункции является фармакологическая стимуляция эндотелий-зависимого высвобождения монооксида азота.


Литература

  1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.
  2. Luscher T.F., Noll. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995 Dec; 118 Suppl: S81-90.
  3. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997 Nov; 20(11 Suppl 2): II-3-10.
  4. Boulanger C., Vanhoutte P.M. [The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity]. Arch Mal Coeur Vaiss 1991 Jan;84 Spec No 1: 35-44.
  5. Haller H. Endothelial function. General considerations. Drugs 1997; 53 Suppl 1: 1-10.
  6. Moncada S, Palmer R.M, Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator.] Hypertension 1988 Oct; 12(4): 365-72.
  7. Rongen G.A, Smits P, Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications. Neth J Med 1994 Jan; 44(1): 26-35.
  8. Биохимические основы патологических процессов. Под редакцией Е.С. Северина. Москва М.266-292.
  9. Carl J.Pepine, David S. Celermajer, Helmut Drexler Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998.
  10. Jean-Baptiste Michel NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris.
  11. Tiritilli A [Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO]. Presse Med 1998 Jun 13; 27(21): 1061-4.
  12. Roland Govers and Ton J. Rabelink Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase Am. J. Physiol. February 2001. 280: Vol. 280, Issue 2, F193-F206.
  13. Baylis C, Vallance P Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996 Jan; 5(1): 80-8.
  14. Ignarro LJ Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties, FASEB J 1989 Jan; 3(1): 31-6.
  15. Lin PJ, Chang CH. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases. Chang Keng I Hsueh 1994 Sep; 17(3): 198-210.
  16. Faraci FM, Heistad DD Physiol Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. Rev 1998 Jan; 78(1): 53-97.
  17. Luscher T.F., Vanhoutte P.M. In: The endothelium: modulator of cardiovascular function. Boca Raton, FL: CRC Press; 1990.
  18. Palmer RMJ, Ashton DS., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature. 1988; 333: 664-666.
  19. Moncada S., Higgs A., Furchott RE. XIV Inernational union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research. Phatmacol Rev 1997; 49: 137-142.
  20. Boulanger CM. Endothelial NO synthase C R Seances Soc Biol Fil 1995; 189(6): 1069-79.
  21. Kader KN, Akella R, Ziats NP, Lakey LA, Harasaki H, Ranieri JP, Bellamkonda RV. eNOS-overexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro. Tissue Eng 2000 Jun; 6(3): 241-51.
  22. Kibbe M, Billiar T, Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury. Cardiovasc Res 1999 Aug 15; 43(3): 650-7.
  23. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMF-dependent protein phosphorylation. Nature 1983; 306: 174-176.
  24. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension.Circulation. 1993. V. 87, P.468-474.
  25. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in essential hypertension. Circulation. 1998. V. 97, P.851-856.
  26. Tohru Fukai, Martin R. Siegfried, Masuko Ushio-Fukai, Yian Cheng, Georg Kojda and David G. Harrison Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training J Clin Invest, June 2000, Volume 105, Number 11, 1631-1639.
  27. Nosratola D Vaziri, Bernardo Rodríguez-Iturbe Mechanisms of Disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension. Nature Clinical Practice Nephrology 2006 Vol.2 №10, 582-593.
  28. Kumar K.W., Das U.M. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Rad.Res.Commun., 1993, 19: 59-66.
  29. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М.: Наука. Интерприодика, 2001, 345.
  30. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1994, 58-77.
  31. Padmaja S., Huie R.E. The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals. Biochem.Biophys.Res.Commun., 1993, 195: 539-544.
  32. Ярема Н.И., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З. Изменение активности антиоксидантных ферментов у больных гипертонической болезнью. Кардиология, 1992, 32(3): 46-48.
  33. Luscher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth. Clin Exp Hypertens [A] 1990; 12(5): 897-902.
  34. Cooke J, Tsao P. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler Thromb. 1994; 14:653-655.
  35. Remzi Onder M., Barutcuoglu B., Heagerty A.M., The Endotelium. 2006. Milano, 149.
  36. Panza J.A., Casino PR., Kilcoyne CM., Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension Circulation. 1993; 87: 1468-1474.
  37. Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intrarterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1994; 12: 1047-1053.
  38. Arnal J.F., Michel JB., Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1995. Mar; 4(2):182-8.
  39. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction in hypertension J Hypertens Suppl. 1996. Dec;14(5): S83-93.
  40. Noll G., Tschudi M., Nava E., Luscher TF. Endothelium and high blood pressure. Int J Microcirc Clin Exp. 1997. Oct; 17(5): 273-9.
  41. Panza J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension. Clin Cardiol. 1997. Nov; 20(11 Suppl 2): II-26-33.
  42. Van Zwieten P.A. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press Suppl 1997;2: 67-70.
  43. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension. J Atheroscler Thromb 1998; 4(3): 118-27.
  44. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension Curr Opin Nephrol Hypertens. 1998. Mar;7(2): 203-9.
  45. Naruse M., Tanabe A., Takagi S., Tago K., Takano K. Insulin resistance and vascular function. Nippon Rinsho 2000 Feb; 58(2): 344-7.
  46. Nippon Rinsho, Naruse M, Tanabe A, Takagi S, Tago K, Takano 2000 Feb; 58(2): 344-7 [Insulin resistance and vascular function] [Article in Japanese].
  47. Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S., Elliott H.L., Connell J.M. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease Clin Exp Pharmacol Physiol 1998 Mar-Apr; 25(3-4): 175-84.
  48. Shoemaker JK., Bonen A. Vascular actions of insulin in health and disease. Can J Appl Physiol 1995 Jun; 20(2): 127-54.
  49. Sowers J.R., Sowers P.S., Peuler J.D. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis. J Lab Clin Med. 1993.123: 647-652.
  50. Sowers J.R. Insulin and insulin-like growth factor in normal and pathological cardiovascular physiology. Hypertension. 1997. 29: 691-699.
  51. Reiss K., Kajstura J., Capasso J.M., et al. Impairment of myocyte contractility following coronary artery narrowing is associated with activation of myocyte IGF-1 autocrine system, enchanced expression of late growth related genes, DNA synthesis, and myocyte nuclear mitotic diversion in rats. Exp Cell Res. 1993. 207: 348-360.
  52. Agewall S., Fagerberg B., Attvall S., et al. Carotid artery wall intima-media thickness is associated with insulin-mediated glucose disposal in men at high and low coronary risk. Stroke. 1995. 26: 956-960.
  53. Despres J.-P., Lamarche B., Mauriege P., et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med. 1996. 334: 952-957.
  54. Shinozaki K., Naritomi H., Shimizi T., et al. Role of insulin resistance associated with compensatory hyperinsulinemia in ischemic stroke. Stroke. 1996. 27: 37-43
  55. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR Jr, Lerman Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction Circulation 2000 Mar 7; 101(9): 948-54.
  56. Luscher TF, Wenzel [Mechanisms of acute coronary syndrome] [Article in German] Rundsch Med Prax 1995 Feb 7; 84(6): 155-64.
  57. Noll G., Luscher T.F. The endothelium in acute coronary syndromes Eur Heart Journal 1998; 19(Suppl C): C30-38.
  58. Chierchia SL, Fragasso G Angina with normal coronary arteries: diagnosis, pathophysiology and treatment Eur Heart J 1996 Dec; 17 Suppl G: 14-9.
  59. Zell KA, Reis SE Syndrome X: a discussion of angina and normal coronary arteries Am J Crit Care 1996 Mar; 5(2): 99-101.
  60. Simon A, Castro A, Kaski JC Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness.Rev Esp Cardiol 2001 Feb; 54(2): 211-7.