Этиопатогенез реперфузионных повреждений в хирургии сосудов нижних конечностей

Оборин Александр Андреевич

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Пермского края «Ордена «Знак Почёта» Пермская краевая клиническая больница», отделение сердечно-сосудистой хирургии, Пермь, Россия
Контакты:


Реферат. Представленный обзор освещает тему повреждающей реоксигенации тканей при реваскуляризации нижней конечности. Рассматриваются возможные механизмы возникновения: от клеточных и молекулярных основ до клинических проявлений, а также поведение гемодинамики на уровне микро- и макроциркуляции. Реперфузионный синдром является обязательным явлением при восстановлении кровотока после продолжительной ишемии, однако стоит вопрос о выраженности данного состояния. Кроме того, встает вопрос о профилактике и коррекции. Множество врачей в общехирургических и специализированных отделениях вынуждены сталкиваться с острой ишемией конечности и, как следствие, развитием повреждающей реоксигенации при успешно выполненной реканализации. Происходит развитие необратимой клеточной гибели ткани. К сожалению, сохранить конечность в такой ситуации удается далеко не всегда. Стоит задача поиска оптимального ангиопротектора, так как основные постокклюзионные изменения происходят именно со стенкой сосуда. Эти и другие вопросы подробно рассматриваются в представленных материалах.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хирургия сосудов нижних конечностей, реперфузионное повреждение, реваскуляризация, реоксигенация.


Введение

Еще в 1885 г. при попытке проведения одной из первых эмболэктомий из бедренной артерии русским хирургом Ф. Сабанеевым предполагалось в дополнение к эмболэктомии (для предупреждения поступления в организм токсичных продуктов из ишемизированных тканей) проводить промывание сосудистого русла ишемизированной конечности физиологическим раствором через бедренную вену [1]. Реперфузионный синдром, или феномен «no-reflow» (феномен невосстановленного кровотока), заключается в усугублении тяжести ишемии после проведения технически успешной реканализации артериального сегмента и характеризуется отсутствием адекватного кровотока на тканевом уровне. Стоит отметить, что реперфузионный синдром является не столько непредвиденным осложнением, сколько программируемым и неотъемлемым состоянием после радикально выполненных хирургических вмешательств у данной категории больных. В изученной литературе освещается реперфузионный синдром после реваскуляризации миокарда и головного мозга как при хронической, так и при острой ишемии [2]. Однако данная проблема встречается после реконструктивных операций на артериях нижних конечностей, что диктует более подробное изучение феномена «no-reflow», поиск диагностики и адекватного лечения при возникновении повреждающей реперфузии. Технически удачно выполненное вмешательство не гарантирует восстановления периферического кровотока и сохранения конечности, если неадекватно сформирован до- и послеоперационный период, где одним из основных осложнений является реперфузионный синдром. В практической медицине возникла настоятельная необходимость в изучении показателей повреждения клеток и тканей в целях диагностики, оценке функционального состояния повреждения органов [3].

Содержание обзора

F.W. Blaisdell в своей работе, посвященной патофизиологии реперфузии, назвал повреждающую оксигенацию как совокупность осложнений, следующих за восстановлением артериального кровотока в ранее ишемизированных органах и тканях. Общепринято, что развитие реперфузионного синдрома во многом определяется исходным состоянием регионарной микроциркуляции. Л.П. Чурилов раскрывает повреждающие механизмы постокклюзионной гиперемии, говоря, что ранее голодавшие клетки жадно поглощают кислород, образуя такое количество перекисных соединений, с которыми не могут справиться антиоксидантные системы, резко усиливается перекисное окисление липидов, что приводит к прямому повреждению клеточных мембран и свободно-радикальному некробиозу [4]. Системное влияние активных метаболитов перекисного окисления липидов определяется способностью последних выходить из мембран в связи с их более выраженной гидрофильностью в сравнении с исходными липидами, и это делает продукты ПОЛ одним из важных факторов в патогенезе генерализованных гемодинамических расстройств в организме. Окисленные фосфолипиды обладают выраженным вазоактивным и кардиотропным действием. В реперфузионном периоде продукты ПОЛ оказывают вазоконстриктивный эффект на органные, тканевые сосуды, подвергшиеся ишемическому воздействию, вызывая системный гипотензивный эффект за счет отрицательного инотропного и кардиодепрессивного влияния [5]. Повреждающие эффекты ишемии не становятся очевидными до тех пор, пока в орган не поступит насыщенная кислородом кровь [6]. Этот факт позволяет некоторым авторам называть ишемию и последующую реперфузию «двойным ударом» (a «two-hit» injury) [7]. Развитие сердечно-сосудистой, легочной, почечной недостаточности различной степени тяжести является клиническим проявлением реперфузионного повреждения органов и тканей после оперативного вмешательства на брюшной аорте [8]. Основной губительный фактор для клетки при прекращении кровотока – гипоксический некробиоз. Некробиоз – процесс отмирания клетки, глубокая, частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая ее смерти. Суть заключается в утрате способности клетки производить АТФ, потере калия, снижении pH цитоплазмы, снижении активности ферментативных систем, насыщении клетки кальцием и натрием. Снижение pH приводит к угнетению фосфофруктокиназы (снижение анаэробного распада), а также к денатурации некоторых белков [9]. А избыточная концентрация кальция является токсической для клетки. Истощение запасов АТФ и одновременное увеличение концентрации молочной кислоты вызывает деполяризацию мембран с нарушением транспорта через нее веществ за счет развивающейся дисфункции ионных насосов. Калий выходит из клетки, вызывая увеличение объема внеклеточной жидкости и развитие ишемического отека органа, а натрий и кальций поступают в нее, в результате чего происходит увеличение внутриклеточного объема с повреждением внутриклеточных структур, в первую очередь, энергетически значимых митохондрий [10].

Как уже говорилось ранее, в обескровленных тканях образуется большое количество пуриновых оснований (т.к. клетка в условиях нехватки кислорода переходит на анаэробное питание), которые, в свою очередь, в условиях резкого улучшения кровоснабжения являются главными поставщиками свободно-радикальных молекул. При этом активность супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионредуктазы, ответственных за нейтрализацию свободных радикалов, угнетена вследствие воздействия ишемии [11]. Активные формы кислорода, взаимодействуя с белками и углеводами, вызывают нарушение процессов метилирования, окислительного дезаминирования и приводят к образованию ряда токсичных для организма веществ: перекисей, гидроперекисей, кетонов, альдегидов и др. Взаимодействуя с мембранами клеток, свободнорадикальные формы кислорода индуцируют перекисное окисление липидов мембран, изменение в структуре их белков с нарушением проницаемости, еще более подавляя биоэнергетические процессы в клетке. Дополнительным источником свободных радикалов может служить гиперпродукция оксида азота (NO является активным кислородсодержащим радикалом) вследствие стимуляции NOS (фермента, непосредственно участвующего в образовании оксида азота) в условиях гипоксии. Высвобождение большого количества свободных радикалов приводит к повреждению эндотелия и блоку микроциркуляции, что связано с отеком эндотелия и увеличением доли артериоло-венулярного шунтирования. Уменьшение интенсивности микроциркуляции и увеличение артериовенозного сброса являются основой важного компенсаторного механизма, запускаемого в ответ на реперфузионную травму. Данные изменения периферической макрогемодинамики возникают в связи с недостаточным восстановлением функции микроциркуляторной системы, которая не в состоянии справиться с резким увеличением притока артериальной крови. Это позволяет уменьшить дальнейшее повреждение тканей ишемизированного органа, а также проявления аутоинтоксикации [12].

По мнению авторов, в развитии синдрома реперфузии основной вклад вносят лейкоциты, скапливающиеся в зоне ишемии: полиморфноядерные лейкоциты способны высвобождать свободные радикалы с последующим повреждением эндотелия, протеолитические ферменты, включая матричные металлопротеиназы, лейкотриены, которые стимулируют тромбоциты и эндотелий. Происходит прогрессирование эндотелиальной дисфункции. В микроциркуляторном русле действие супероксида способствует деградации гиалуроновой кислоты эндотелиального коллагенового слоя и базальной мембраны, что ведет к микротромбозам и увеличению проницаемости сосудистой стенки и является причиной развития интерстициального отека. В свою очередь, переход жидкости в интерстициальное пространство ведет к сгущению крови, замедлению кровотока и образованию тромбов. Крыжановская С.А. с соавторами ранее подробно изучила данную проблему на примере развития «no-reflow» после вмешательства на коронарных артериях. Авторы описывают механизмы, участвующие в развитии феномена ишемии/реперфузии, приводя следующие: нарушения в системе ауторегуляции, механическая компрессия вследствие набухания клеток с развитием внутриклеточного и интерстициального отека; в свою очередь, отек ткани может привести к сдавливанию МЦР, нарушению свертывающей системы крови, микроэмболизации МЦР; дополнительные патогенетические факторы (артериальная гипертензия, сахарный диабет и т.д.). Хотя данные факторы описаны для сердечной мышцы, целесообразно соотнести их с мышечной тканью конечностей. Очевидно, что феномен «no-reflow» имеет мультифокальную природу и имеет множество механизмов, однако главную роль отводят микроэмболизации и повреждению МЦР в ходе реконструктивных вмешательств.

Во время процедуры реваскуляризации частички атероматозных и тромботических масс устремляются в более дистальные сосуды, порой полностью перекрывая доступ крови в капилляр. В случае повреждающей реперфузии большое значение имеет нестабильность бляшки. Как правило, естественная микроэмболизация невелика, но активное разрушение атеросклеротической бляшки (в большинстве случаев при ОКС – рыхлой, нестабильной, с нарушениями целостности покрышки) и фрагментация пристеночного тромба на ее поверхности имеют большое клиническое значение. Можно предположить, что в данном случае гораздо большую опасность представляют эндоваскулярные вмешательства. Например, при баллонной ангиопластике происходит механическое раздавливание атеросклеротической бляшки. Баллонная дилатация оттесняет фрагменты атеросклеротической бляшки в мышечный слой сосудистой стенки, что приводит к расширению внутреннего диаметра сосуда. Однако некоторая часть атероматозных масс может не перемещаться в глубокие слои стенки, а фрагментироваться в просвете сосуда. Эти фрагменты бляшки, как и тромботические наслоения, служат источником микроэмболизации дистальных сосудов, тогда как открытые хирургические вмешательства производятся на пережатии артерий, следовательно, исключается риск попадания атероматозных частичек в дистальное русло во время операции. При лечении больных ОААНК с острой непроходимостью магистральных артерий конечностей необходимо учитывать тот крайне важный факт, что восстановление проходимости сосуда (реперфузия) практически никогда сразу не сопровождается восстановлением кровотока до исходного уровня [13], а исход успешной реконструктивно-восстановительной операции на магистральных сосудах во многом обусловлен толерантностью тканей к реперфузионному повреждению. Ситуация осложняется при наличии сахарного диабета, в частности, синдрома диабетической стопы [14]. В клинической практике мы часто встречаемся с реперфузионным отеком [15] вследствие того, что микроциркуляторное русло в условиях повышения концентрации лактата увеличивает свою проницаемость, происходит нарушение баланса фильтрация/абсорбция со сдвигом в сторону первого; в этих условиях объем фильтрата превышает буферную емкость лимфатической системы, следовательно, происходит отек конечности. Отек – это прямое следствие нарушения эндотелиального барьера, которое представляет собой легко распознаваемый ответ капилляров на развитие воспалительного процесса во время ишемии/реперфузии. Состояние гиперпроницаемости обычно не является результатом выраженного повреждения эндотелиальных клеток или отслоения эндотелиальных клеток от стенки сосуда. Напротив, данная форма ответа отражает более тонкие изменения ультраструктуры эндотелиального монослоя, такие как расширение эндотелиальных параклеточных контактов, которые возникают в результате разобщения белков контактов и/или сокращения цитоскелета. Развитие гиперпроницаемости эндотелия, которая сопровождает воспалительный процесс, приписывают разнообразным медиаторам, которые связываются со специфическими эндотелиальными рецепторами [16] и открывают путь жидкости во внеклеточное пространство. Отек может быть тотальным, захватывающим как мышцы, так и подкожную клетчатку, или субфасциальным – поражающим лишь мышцы [17]. В свою очередь отечные ткани легче инфицируются и хуже заживают, что указывает на неблагоприятный прогноз течения заболевания.

Наиболее фатально реперфузионный синдром протекает у пациентов с острой ишемией конечности, где ткань не успела адаптироваться к снижению кровотока; в период острой ишемии также недостаточно раскрыты коллатерали, что снижает компенсаторный резерв артериальных сегментов нижней конечности. Частота реперфузионных осложнений велика при реконструкции аорто-подвздошного сегмента, так как практически всегда объем данных вмешательств велик, а операция производится на пережатии аорты. Установлено также развитие «синдрома реперфузии» в структурах ранее ишемизированного мозга в постокклюзионный период в виде отека мозга, геморрагий [18]. Внезапная окклюзия внутренней сонной артерии нарушает ауторегуляцию и уменьшает кровоток в гомолатеральном полушарии. При окклюзии магистральной артерии в течение 10-15 минут возникают физико-химические изменения в крови: микроэмболии, постишемический отек эндотелия мелких сосудов, расстройства их регуляции, что при восстановлении проходимости артерии обуславливает феномен «невозобновления перфузии» в 50% объема мозгового вещества [19]. Наличие реперфузионного синдрома напрямую зависит от времени, в которое клетки ткани находились в условиях гипоксии. Быстро развивающаяся ишемия более патогенна для клеток, чем медленно прогрессирующая, поскольку последняя оставляет определенное время для адаптации и компенсации [20].

В механизме гипоксического некробиоза, особенно на глубоких стадиях, ключевую роль играет увеличение содержания ионизированного внутриклеточного кальция, избыток которого токсичен для клетки. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция вначале обусловлено нехваткой энергии для работы кальций-магниевого насоса. При углублении гипоксии кальций попадает в клетку уже через входные кальциевые каналы наружной мембраны, а также массивным потоком из митохондрий, цистерн гладкого эндоплазматического ретикулума и через поврежденные клеточные мембраны. Это приводит к критическому нарастанию его концентрации. Длительный избыток кальция в цитоплазме ведет к активации кальций-зависимых протеиназ, прогрессирующему цитоплазматическому протеолизу. При необратимом повреждении клетки в митохиндрии поступают значительные количества кальция, что приводит к инактивации их ферментов, денатурации белка, стойкой утрате способности к продукции АТФ даже при восстановлении притока кислорода или реперфузии. Подводя итог, можно сказать, что в основе реперфузионных осложнений лежит избыточное поступление в условиях реканализации сосудов электролитов – кальция, натрия, а также воды, глюкозы, кислорода и других субстратов к альтерированным или некротизированным тканям, потерявшим способность их метаболизировать в типовых окислительно-восстановительных реакциях, а также в реакциях гликолиза, липолиза, протеолиза. Как можно заметить, основные события, связанные с реперфузией, происходят на уровне микроциркуляции, проявляются отеком эндотелия, лейкоцитарно-эндотелиальной адгезией, экстравазацией альбумина и нарушением релаксации артериол [21], а основными чувствительными органами к реперфузионным повреждениям являются почки, головной мозг, сердце и легкие. Наиболее часто (48%) происходит опосредованное через реперфузионные повреждения нарушение ритма сердца, а именно экстрасистолия. Еще одним проявлением реперфузионного синдрома является поражение почек. Приходящая почечная недостаточность (креатинин выше 0,13 ммоль/л) наблюдается у 30-50% больных, оперированных в плановом порядке, в 1-2% случаев развивается острая почечная недостаточность, что требует проведение диализной терапии [22].

Стоит отметить, что на данный момент нет рекомендаций по ведению пациентов с реперфузионным осложнением, не указано, какие методы или препараты наиболее рационально использовать для этих целей и в какой дозировке. Нет четкой, патогенетически обоснованной, инструментально и лабораторно доказанной эффективности применения различных групп препаратов в профилактике периоперационных осложнений [23]. Основные лабораторные и диагностические методы в изучении процессов реперфузии основаны на оценке состояния макрогемодинамики и микрогемодинамики [24,25], а также на изучении биохимических показателей регионарного кровотока. Так, Пшеников А.С. с соавторами исследовали уровень оксида азота (NO), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), проапоптотических белков (Bcl-2), белков теплового шока (HSP70) у пациентов с операбельной критической ишемией, как показатели функционального и морфологического состояния сосудистой системы. По данным исследования авторов при усугублении тяжести ишемии наблюдается значительное снижение данных маркеров. Для прогнозирования реперфузионных осложнений со стороны дыхательной системы имеет смысл использовать данные коагулограммы: при сдвиге в сторону гиперкоагуляции стоит ожидать симптоматику дыхательной недостаточности при восстановлении кровотока. Наиболее информативным показателем состояния микроциркуляции на момент реконструктивных вмешательств является транскутанное напряжение кислорода. В качестве защиты клеток от реперфузионных повреждений на момент вмешательств на аорто-подзвдошном сегменте предлагалось использовать газотранспортные препараты. Так, Ворошилин В.В. предложил использовать перфторан, т.к. внутривенно вводимый ПФ улучшает газообмен и метаболизм на уровне тканей, увеличивает кислород-транспортную функцию крови, восстанавливает центральную и периферическую гемодинамику, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию, вызывает дезагрегацию тромбоцитов и эритроцитов, снижая концентрацию фибриногена и фактора XIII. Помимо этого, он устраняет последствия внутрисосудистого свертывания крови и реканализации сосудистого русла; являясь мембраностабилизатором, мягким осмодиуретиком, блокатором медленных кальциевых каналов, растворяясь в мембранах, повышает резистентность клетки к ишемическому и реперфузионному поражению. Одним из эффектов перфторуглеродов, обусловливающих улучшение микроциркуляции, является образование оксида азота, позволяющего купировать вазоспазм микроциркуляторного русла [26,27]. Однако высокая стоимость препарата (от 10400,00 до 11050,00 руб. за 200 мл по г. Москва) не позволяет использовать его повсеместно во всех отделениях ангиохирургии страны, при том что использовать предполагается его в дозировке 5 мл/кг.

Выводы

Таким образом, проблема реперфузионного повреждения органов не является решенной. Наиболее значимой является профилактика повреждающей реоксигенации тканей в период острой ишемии, где быстро нарастающая ишемия может стать угрозой для конечности, а проведение тромбоэмболоктомии может спровоцировать осложнение со стороны дыхательной системы, почек, сердца, а также продолжающееся прогрессирование ишемии конечности.

Наиболее частым и относительно безобидным проявлением послеоперационной реперфузии является отек как местное расстройство. Наиболее неблагоприятным – развитие полиорганной недостаточности с усилением тяжести ишемии конечности. Исходя из всего вышесказанного, вариантом решения данной проблемы является протекция чувствительных органов к повреждающей реоксигенации, в том числе и микроциркуляторного русла, а также увеличение газотранспортной функции и улучшение реологических свойств крови. Необходимо предусматривать развитие данного рода осложнений при проведении операций по поводу ишемии конечности как острого, так и хронического характера.


Литература

  1. Гавриленко А.В., Шабалтас Е.Д. Cостояние микроциркуляции при реперфузионном синдроме после реконструктивных операций на сосудах нижних конечностей. Хирургия, 2003, №2, С.62-65.
  2. Holmberg A, Sandhagen В, Bergqvist D. Hemorheologic variables in critical limb ischemia before and after infrainguinal reconstraction. J Vase Surg 2000, V.31, P.691-695.
  3. Молекулярные механизмы повреждения. Методические разработки для самостоятельной работы студентов медицинских ВУЗов. Под ред. Проф. Г.В. Порядина. М.: РГМУ, 2009.
  4. Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. Учебник для студентов медВУЗов. Издание 5-е. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2015, 256 с.
  5. Harkin DW, Barros D’Sa AA, McCallion K, et al. Bactericidal/permeability-increasing protein attenuates systemic inflammation and acute lung injury in porcine lower limb ischemia-reperfusion injury. Ann Surg 2001, Vol. 234, №2, P.233-244.
  6. Неймарк М.И., Меркулов И.В., Флат М.К. Протекция функции почек при оперативном лечении хронических инфраренальных аневризм аорты. Анестезиология и реаниматология, 2005, №4, С.18-22.
  7. Hernandez LA, Grisham MB, Twohig B, et al. Role of neutrophils in ischemia/reperfusion-induced microvascular injury. Am J Physiol, 1987, 253: H699-H703.
  8. Lundgren O, Haglund U. Intestinal ischemia and shock factors. Fed Proc, 1978; 37: 2729-33.
  9. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. 368 с.
  10. Крыжановская С.А., Матюшин Г.В., Протопопов А.В. Феномен «no-reflow»: частота, причины возникновения, клинические проявления.
  11. Манухина Е.Б., Терехина О.Л., Белкина Л.М. и др. Вазопротекторный эффект адаптации при ишемическом и реперфузионном повреждении сердца. Патологическая физиология и эксперим. терапия, 2013, №4, С.26-31.
  12. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Томск: STT, 1998, 672 с.
  13. Калинин Р.Е. и др. Реперфузионное повреждение тканей в хирургии артерий нижних конечностей. Новости хирургии, 2015, №3, С.348-352.
  14. Абалмасов К.Г., Бузиашвили Ю.И., Морозов К.М. Качество жизни больных с хронической ишемией нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия, 2004, Том 10, №2, С.8-13.
  15. Сучков И.А. и др. Профилактика рестенозов в реконструктивной хирургии магистральных артерий. Наука молодых/Eruditio Juvenium, 2013, №2, С.12-19.
  16. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. М., 2013, 74 с.
  17. Сологуб Т.В. и др. Свободнорадикальные процессы и воспаление (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты). Учебное пособие для врачей. М.: Академия естествознания, 2008.
  18. Suzuki H, Schmid-Schonbein GW, Suematsu M. Impared leucocyte-endotelial cell interaction in spontaneosly hypertensive rats. Hypertension, 1994, V.24, P.719-727.
  19. Меркулов И.В., Неймарк М.И. Анестезия и интенсивная терапия в хирургии аорты и ее ветвей: монография. Петрозаводск: ИнтелТек, 2005, 272 с.
  20. Кузнецов М.Р., Кошкин В.М., Комов К.В. Современные аспекты диагностики, профилактики и лечения реперфузионного синдрома. Ангиология и сосудистая хирургия, 2006, Т.12, №1, С.133-143.
  21. Савельев В.С., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина, 1997, 160 с.
  22. Dick F, Li J, Giraud M-N, et al. Basic Control of Reperfusion Effectively Protects Against Reperfusion Injury in a Realistic Rodent Model of Acute Limb Ischemia. Circulation, 2008, Vol.118, №19, P.1920-1928.
  23. Щербак Н.С., Галагудза М.М., Юкина Г.Ю. и др. Морфофункциональные изменения пирамидных нейронов различных полей гиппокампа при ишемическом посткондиционировании. Морфология, 2013, №3, С.7-13.
  24. Барсуков А.Е., Махнов H.A. Дисфункция эндотелия: принципы диагностики и клиническая значимость при облитерирующем атеросклерозе периферических артерий. Вестник хирургии, 2005, Т.164, №1, С.102-104.
  25. Полянцев A.A., Мозговой П.В., Фролов Д.В. и др. Прогнозирование осложнений после реконструктивных операций на аортоподвздошном сегменте. Хирургия, 2004, №4, С.9-12.
  26. Зимон И.Н., Мавлянова Н.А. Дыхательные расстройства у больных с острой артериальной непроходимостью и ишемическим синдромом нижних конечностей. Хирургия, 1997, №7, С.16-18.
  27. Сергиенко В.И., Петросян Э.А., Оноприев В.И. и др. Морфологические изменения легких при моделировании и лечении ишемических и реперфузионных повреждений конечности. Общая реаниматология, 2006, Т.II, №5-6, С.129-132.